生物3D打印-从形似到神似

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摘要：系统回顾了生物3D打印提出背景、尝试给出了生物3D打印的研究范围、梳理了生物3D打印的发展历程、结合课题组几年来的研究及思考，对生物3D打印的发展进行了展望。综述重点聚焦于回顾操纵细胞的生物3D打印研究，未来如何能更好的结合临床需求，实现从组织结构的仿生制造过渡到功能化的再造是生物3D打印能否取得突破的关键。

应浙大学报约稿，对生物3D打印做了一个综述性的回顾，给出了一些关于生物3D打印个人的观点，以期能抛砖迎玉。有兴趣看全文可直接在我的博客或cnki等数据库中下载（论文题目：生物3D打印-从形似到神似）。另外，我也写了一本生物3D打印的书（生物3D打印：从医疗辅具制造到细胞打印，华中科技大学出版社，2018年12月份出版），有兴趣的到时可看看哈。关于生物3D打印的一些概括性问题总结回答如下：

一、生物3D打印到底研究啥？

从广义上说服务于生物医疗领域的3D打印（增材制造）就是生物3D打印。严格一些，狭义上说生物3D打印特指操纵活细胞打印活性三维结构的过程，也就是所谓的载细胞打印，也可称为细胞打印。注意这里的细胞打印不是打印出新的细胞，而是指将细胞作为打印原料。

由于单纯的细胞无法打印构成结构，我们将细胞与水凝胶混合构成所谓的生物墨水，用生物墨水打印活性结构。这里水凝胶的作用有两个：作为打印时的黏合剂实现3D成形、打印后固定细胞位置并为细胞提供类体内的3D环境也就是起细胞外基质（ECM）作用。

生物3D打印研究内容包括：

（1）研究成形过程：不同组织内有不同的细胞种类，同时细胞在空间上也存在不同密度的分布，而生物墨水是一种典型的软材料，感觉上接近可以吸的液态果冻，因而设计合适的打印方法实现细胞在三维空间上的精准排布还是很有挑战性的；

（2）研究打印结构再现组织/器官功能的过程：刚打印出来的活性结构类似于镶嵌的一颗颗水果丁的果冻，细胞就好比那水果丁，而水凝胶就是那包裹水果丁的果冻了。而我们真正的组织内部细胞是彼此连接，能互相沟通及协作的，故而打印出结构后，还需要经历一个二次发育的过程，通过这个过程细胞建立起联系，慢慢拥有体内组织的部分乃至全部的功能。

这两个内容都是非常复杂，很多工作才刚刚展开，如果说第一个成形的工作已经取得了些进展的话，那么第二个功能化的工作才刚刚开始，任重道远，万里长征，我们才刚刚开始走。

二、生物3D打印可实现器官打印并用于器官替换了？

我每次做报告以及和其他研究方向的学者交流时，都会被问到这个问题，也常会看到一些报道，大概意思就是生物3D打印已经能实现肝、肾等器官体外制造，马上器官短缺的问题就可以解决了。

我个人观点：虽然目前也有一些相关尝试，但总体而言生物3D打印实现器官替换还有很长的路要走。从结构及形态上说人体器官远比我们想象的要复杂的多，此外器官的生长发育机制等机理上还有很多问题有待揭开。目前报道的所谓肝打印、肾打印等研究其实更多的是实验室再现了器官众多功能中的一到两个而已。

三、生物3D打印是噱头，只是玩概念？

和前一个观点正好相反，有些学者就直言不讳的和我说，生物3D打印就是炒个概念，又不能实现器官的替换，有啥用。

个人观点：目前生物3D打印研究重点：其一为各种疾病的精准治疗研究提供新的研究手段、其二为各种机制研究提供更接近于人体的环境。目前疾病的机理探讨主要依赖二维的细胞实验及动物实验，二维的细胞实验与人体环境相距甚远，而动物实验除了成本高、周期长、重复性不够理想外，动物的体内环境与人体也有较大的差异。由于3D生物打印可以精确的堆叠各种细胞及支架材料，形成接近实际器官组织的结构（术语成为类器官或迷你组织），同时其细胞也可采用人类的细胞，恰好可以弥补目前常用的两大实验方式的缺点。目前生物3D打印在肿瘤模型、药物代谢所带来的肝脏毒性评估、肠道微环境的构造、心血管疾病病例探讨等领域都有不少报道，生物3D打印技术在疾病的精准治疗中将会有非常广泛的应用，也是目前就可以很快开展的工作。

总的来说器官打印及替换是生物3D打印研究的长期目标，需要我们脚踏实地的一步步逼近，目前而言基于生物3D打印为细胞构建更精准的三维环境，制造类器官技术可行，目前也亟需，这个工作除了可供药物评价等外，类器官还可用于器官病变、缺损的治疗。

我的观点是：生物3D打印将会逐步变成组织工程或生物材料研究的一个基本手段，毕竟目前常规细胞二维培养体系（基于培养皿）和体内的三维环境有不小的差别。

四、生物3D打印门槛很高，很难掌握？

生物3D打印听起来很神秘，是机械、生物、医学及材料的多学科交叉，从事这个研究会不会很难。

个人观点：这个方向的研究的确有一定的门槛，总体而言生物3D打印研究需要医学及机械学科密切合作才能有较好的进展，这个研究在机械学科属于生物制造的研究范畴，在医学学科属于组织工程分支，在材料学科属于生物材料分支。相对来说机械学科入门更难一点，因为基本的细胞相关概念及实验条件都需要从零开始建起来。

我当年的知识储备就是高中学过的生物课程，不夸张的说连细胞是啥样子都不明白，至于细胞培养及后续的功能评价等更是两眼一抹黑，我们花了两年时间补充最基础的入门知识，组织工程人很司空见惯的事情我们都要摸索很久，还好挺过来了。

当然对做组织工程或生物材料的课题组来说，采购生物3D打印机，并掌握一些工程化的方法，就可快速入门。生物3D打印机有很贵的，多功能复合的，也有便宜的、走专用及定制化思路的。从发挥设备效率、易用性角度而言，我建议组织工程或生物材料背景的课题组采购专用及定制化思路的生物3D打印机。

国内研究一个误区就是，以为购买了昂贵的设备就万事大吉，事实上我见过很多课题组购置了一百多万的生物3D打印机，使用效率却很低。究其根本原因是设备的功能不能充分利用，此外更缺乏一个懂生物3D打印工艺的团队辅助指导。哈哈顺便做个广告，我们课题组在苏州智能制造研究院产业化的小型、专用、便携式的生物3D打印机就是为组织工程或生物材料背景课题组所设计的，我们不光能提供生物3D打印机，更重要的是可提供从生物墨水到具体应用全流程的指导。

五、建一个生物3D打印实验室价格很昂贵？

    基础的生物3D打印实验室并不是很贵，一个完整的生物3D打印实验室，需要细胞培养室及细胞培养箱、细胞冻存设备、显微镜等检测设备、生物3D打印机、生物墨水配置工具等。一个基本的生物3D打印实验室大概60-80万就可以搞定。如果是组织工程或生物材料背景的课题组，估计添置几台生物3D打印机就差不多了，30到40万元就可添置两到三台生物3D打印机。