微纤维形迷你组织同轴生物打印

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摘要：纤维状组织（血管、肌肉、神经等）是常见的组织结构。有没有可能在体外构造出基本的微纤维单位，然后组装成纤维组织呢？课题组这几年除了探讨基于微球的迷你组织外，还对基于纤维的迷你组织制造产生了浓厚的兴趣。目前制造迷你纤维组织最大的挑战在于如何制造出兼顾生物活性及可加工性的水凝胶微丝。高生物活性可确保载细胞的微纤维能在后续的培养中细胞建立连接，并诱导出组织的功能。

受限于制造工艺，基于海藻酸盐体系的微纤维目前报道较多，但海藻酸盐体系的水凝胶阻碍了后续的细胞发育，使其无法发展为微组织。GelMA水凝胶是一种生物活性非常好，同时能快速光固化的水凝胶材料，但GelMA的固化时间稍长（3-5s），同时载细胞的GelMA粘度较低，导致其直接制造难度较大。如能高效实现GelMA微纤维的制造，将有望发展出基于微纤维的迷你组织。

课题组受到旋绳效应的启发，开发了一种同轴生物打印技术，采用课题组产业化的高性能水凝胶GelMA，实现了GelMA材料异质微纤维的制造，可打印多种组分，多种形态的纤维状迷你组织。课题组在微纤维中包裹了内皮细胞，内皮细胞在很短的时间内即可迁移到纤维表面，形成类微血管结构。

纤维状组织（血管、肌肉、神经等）也是常见的组织结构，而体外重建纤维形态的组织要求材料同时具备较强的可加工性和优异的生物相容性。而现有研究采用的海藻酸盐体系水凝胶可加工性能好，但生物性能较弱，限制了打印后组织功能的诱导。

甲基丙烯酸化水凝胶gelatin methacrylate (GelMA)，是一种光敏性生物水凝胶，兼备较强的可加工性和生物相容性，是组织工程、生物医学、生物制造等领域的热门材料，具有极大的潜力。该材料的详细介绍可参考我上一篇博文。

近日，浙江大学机械工程学院贺永教授团队采用课题组和苏州智能制造研究院联合研发的GelMA材料，开发出了功能性形态可控GelMA微纤维，同时实现了纤维状组织的功能化诱导。

相关论文Fiber-based Mini Tissue with Morphology-Controllable GelMA Microfibers近日刊登在WILLY旗下的SMALL杂志上。第一作者为博士生邵磊和博士后高庆，通讯作者为贺永教授。

GelMA微纤维同轴生物打印

在本文中，研究团队基于流体悬绳效应，使用同轴喷头流体控制系统进行了连续的微纤维制备（如上图），微纤维以海藻酸盐水凝胶为壳，以GelMA为核。核心GelMA率先进行光交联成GelMA纤维，当外壳海藻酸盐进入氯化钙水浴时迅速反应凝胶化而形成外壳层。海藻酸盐的作用是先快速定形，固定未完全固化的GelMA，待GelMA固化后，海藻酸盐水凝胶可被消化去除。利用流体控制技术和精确操作，实现了GelMA微纤维尺寸和形态的调节，该方法制备的GelMA微纤维具有长、薄、柔性等特点。由于生物体内组织组成成分多样化，因此制备多材料异质纤维显得很有必要。研究团队对制造系统进行改进，制造出了多种多材料异质纤维结构（如下图），如Janus结构，多层GelMA结构，双平行和双螺旋GelMA结构。

多组分异质GelMA纤维

研究团队打印了裹人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的直血管和螺旋血管迷你组织（如下图），细胞在GelMA里可以增殖伸展并迁移。有趣的是，随着培养时间的加长，内皮细胞迁移到GelMA纤维外壁，并建立连接形成似血管的内皮管腔，这是GelMA纤维外壁营养更充分导致细胞迁移的结果。

直血管制造

螺旋血管制造

血管制造

论文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.201802187