纳米粒子可降低胰腺肿瘤生长（附原文）

诸平

物理学家组织网（phys.org）2016年8月8日转载了来自澳大利亚新南威尔士大学（University of New South Wales，简称UNSW）提供的消息，UNSW、澳大利亚莫纳什大学（Monash University）以及英国的华威大学（University of Warwick）的研究人员合作，开发出了一种非常有前途的、可以改善胰腺癌（pancreatic cancer）治疗的纳米粒子，胰腺癌也是澳大利亚最致命的癌症。此研究成果2016年6月15日在《生物大分子》（Biomacromolecules）杂志发表——Joann Teo, Joshua A.McCarroll, Cyrille Boyer, Janet Youkhana, Sharon M. Sagnella, Hien T. T. Duong, Jie Liu, George Sharbeen, David Goldstein, Thomas P. Davis, Maria Kavallaris, and Phoebe A. Phillips. A Rationally Optimized Nanoparticle System for the Delivery of RNA Interference Therapeutics into Pancreatic Tumors in Vivo. Biomacromolecules，2016, 17 (7)：2337–2351. DOI:10.1021/acs.biomac.6b00185. Publication Date (Web): June 15, 2016.

澳大利亚癌症研究人员开发出了一种非常有前途的技术，将沉默基因药物（gene-silencing drugs）用来治疗胰腺癌，研究人员设计了一类星状POEGMA纳米粒子（Star-POEGMA nanoparticle），将此类纳米粒子与干涉性小分子siRAN(Short-interfering RNA)混合，二者可以自组装形成星状POEGMA-siRNA复合体（Star- POEGMA-siRNA complex）,便可以将siRNA转送到胰腺肿瘤之中。设计的这些星状聚合物含有不同长度的阳离子聚合物支链作为侧臂，此聚合物为聚（甲基丙烯酸二甲胺乙酯），英文全称为poly(dimethylaminoethyl methacrylate)，简称为PDMAEMA。此外还有数量可变的POEGMA聚合物，POEGMA是聚[低聚糖（乙二醇）甲醚甲基丙烯酸酯]，英文名称为poly[oligo(ethyleneglycol) methyl ether methacrylate]。星状POEGMA聚合物对正常细胞是无毒的、可以高效地将siRNA传送到胰腺癌细胞，使TUBB3/βIII-tubulin基因沉默，这是目前通过使用化学药剂不能成药的，但是，它涉及到对肿瘤生长的调节与转移。值得注意的是,服用合成的星状-POEGMA-siRNA纳米粒子之后，导致实验鼠原位胰腺癌肿瘤内siRNA的高积累，并且使胰腺肿瘤内的特定基因上βIII-tubulin沉默表达达80%，还影响到蛋白质含量。这些新奇的发现提供了使用星状POEGMA聚合物作为将siRNA运送到胰腺肿瘤的运载工具的强有力的依据。

胰腺癌是最抗化疗（chemo-resistant）和致命的癌症。据美国胰腺癌行动网（Pancreatic Cancer Action Network）2014年的报道，美国胰腺癌患者死亡人数在美国癌症死亡人数排名第四位，估计到2020年会上升到第二位。胰腺癌是美国最致命的癌症之一，5年相对存活率仅有6%。据估计,有73%的患者会在被确诊为胰腺癌之后一年内死亡。2014年,估计美国将有46420人被诊断患胰腺癌，大约有39590人将死于此病。基于美国人口不断变化的人口统计数据和发病率及死亡率的变化,估计到2030年美国胰腺癌的新病例数量将会增加超过2倍,死亡人数将会增加2.4倍。据美国癌症学会（American Cancer Society）网站提供的信息，2016年美国将会有53070人被诊断患有胰腺癌，其中男士27670人，女士25400人；而死于胰腺癌的人数为41780人，其中男士21450人，女士20330人。胰腺癌患者在美国所有癌症患者中的比例约为3%，死亡人数约为所有癌症死亡人数的7%。更多信息可以浏览美国癌症学会癌症统计中心（American Cancer Society’s Cancer Statistics Center）的最新统计结果。

据2013年11月初《健康报》报道，胰腺癌因其死亡率极高而被称为“癌中之王”。在2013年11月1日召开的第22届亚太抗癌大会上，与会专家指出，近年来，我国胰腺癌发病率持续上升，已非传统概念中的“小病种”，但目前防治现状不容乐观，医患双方均应提高警惕。我国胰腺癌发病率呈持续上升趋势，其中农村地区上升明显，城市地区上升速度略缓。《2012中国肿瘤登记年报》显示，胰腺癌已位居我国恶性肿瘤发病排行榜的第9位，发病率为8.19/10万。由于该病治疗效果不理想，患者5年生存率仅为4%，低于其他所有癌种。

据英国癌症研究（Cancer Research UK）网站报道，2013年英国胰腺癌新增9408例，2014年胰腺癌死亡人数8817人。2010年英格兰和威尔士胰腺癌存活10年或者以上的患者不足1%。

关于胰腺癌的致病因素，目前可以说还不明确，但随着研究的进行，大家还是有了一些倾向性的看法，比如慢性胰腺炎、糖尿病的人群中发生胰腺癌的比例比正常人群高一些。但糖尿病与胰腺癌的关系，孰因孰果，目前尚有争议。因为确实有些胰腺癌病人，在早期是以糖尿病的形式表现出来的。生活习惯、饮食结构方面，唯一得到共识的是吸烟，烟民患胰腺癌的风险是不吸烟者的3倍以上。其他方面，比如所谓的“三高”饮食，即高蛋白、高脂肪、高热量食品会对胰腺癌的发生起到一些不好的影响，这里面典型的例子就是意大利的男高音歌唱家帕瓦罗蒂和香港的艺人沈殿霞。还有具有胰腺癌家族史、年龄以及患有慢性或遗传性胰腺炎的人群,也具有相对较高的患病风险。

澳大利亚癌症研究人员开发的此项技术在对小鼠进行的实验中,新纳米粒子导致肿瘤的增长减少50%，并降低胰腺癌的扩散。UNSW领导的此项研究，为胰腺癌患者提供了新希望，因为胰腺癌患者其中大部分人在被确诊之后的三到六个月便死于此种疾病。

来自澳大利亚UNSW罗伊癌症研究中心（UNSW's Lowy Cancer ResearchCentre）的首席研究员菲比·菲利普斯博士（Dr Phoebe Phillips）说,胰腺癌对于她的临床同事来说，简直就是毁灭性的，爱莫能助，实在令人痛心。因此，他们不得不告诉胰腺癌患者，就是最好的化疗药物也只能延长寿命16周。

“对化疗反应迟钝的主要原因是胰腺肿瘤有广泛的瘢痕组织（scar tissue），甚至可以达到肿瘤的90%,”菲利普博士说，“此疤痕导致胰腺癌细胞化疗抵抗和是化疗药物输送到肿瘤一种物理屏障。最近,我们发现了一种关键促进肿瘤生长、癌症扩散、在胰腺肿瘤中抗化疗的促进剂，称为βIII-微管蛋白（βIII-tubulin）。这个基因抑制导致老鼠体内的肿瘤生长 减少了50% ，并对降低胰腺癌细胞扩散有作用。”

微管蛋白(tubulin)就是组成微管的蛋白质。微管蛋白是球形分子，有两种类型，其一是α微管蛋白(α-tubulin)，而另一种是β微管蛋白(β-tubulin)，这两种微管蛋白具有相似的三维结构，能够紧密地结合成二聚体，作为微管组装的亚基。α亚基由450个氨基酸组成，β亚基是由455个氨基酸组成，它们的分子量约55 kDa。

针对这种基因治疗的问题就是难以使药物到达肿瘤。为了解决这个问题,澳大利亚的研究者们已经开发出了一种纳米粒子，是由一种先进的纳米颗粒组成，纳米粒子可以包裹小型的RNA分子(siRNA),形成星状POEGMA-siRNA复合体（Star- POEGMA-siRNA complex），极大地抑制βIII-微管蛋白。研究人员已经证明,他们的新型纳米颗粒可以提供治疗剂量的小分子RNA(siRNA)到小鼠的胰腺肿瘤,尽管存在 疤痕组织 （scar tissue）,并成功地抑制了βIII-微管蛋白。

菲利普博士说：“我们的纳米粒子技术的意义就在于其抑制任何促肿瘤基因，此项工作针对这种耐药癌症有可能开发出新疗法，提高目前化疗的有效性,这可能会提高胰腺癌患者的生存率和生活质量。”更多信息请注意浏览原文：2016 acs.biomac.pdf。

Abstract

Pancreatic cancer is a devastating disease with a dismal prognosis. Short-interfering RNA (siRNA)-based therapeutics hold promise for the treatment of cancer. However, development of efficient and safe delivery vehicles for siRNA remains a challenge. Here, we describe the synthesis and physicochemical characterization of star polymers (star 1, star 2, star 3) using reversible addition–fragmentation chain transfer polymerization (RAFT) for the delivery of siRNA to pancreatic cancer cells. These star polymers were designed to contain different lengths of cationic poly(dimethylaminoethyl methacrylate) (PDMAEMA) side-arms and varied amounts of poly[oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate] (POEGMA). We showed that star-POEGMA polymers could readily self-assemble with siRNA to form nanoparticles. The star-POEGMA polymers were nontoxic to normal cells and delivered siRNA with high efficiency to pancreatic cancer cells to silence a gene (TUBB3/βIII-tubulin) which is currently undruggable using chemical agents, and is involved in regulating tumor growth and metastases. Notably, systemic administration of star-POEGMA-siRNA resulted in high accumulation of siRNA to orthotopic pancreatic tumors in mice and silenced βIII-tubulin expression by 80% at the gene and protein levels in pancreatic tumors. Together, these novel findings provide strong rationale for the use of star-POEGMA polymers as delivery vehicles for siRNA to pancreatic tumors.