Science: 重新思考“好”、“坏”胆固醇

诸平

胆固醇实际上是人体组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与了细胞膜的形成，而且是单程胆汁酸、维生素D的原料，胆固醇在体内分为高密度（HDL）胆固醇和低密度(LDL)胆固醇两种。HDL胆固醇对血管有保护作用，通常称为"好胆固醇"。LDL胆固醇如果偏高，患冠心病的危险因素会增加，通常把它称为"坏胆固醇"。心脑血管疾病，也就是动脉粥样硬化的元凶，使血管变得狭窄或者是阻塞。血液中胆固醇含量每单位在140～199 mg之间，是比较正常的胆固醇水平。

虽然多项医学研究显示，被称为“坏胆固醇”的LDL胆固醇在血液中的水平过高会对身体造成伤害，但美国和加拿大研究人员公布的一项研究显示，坏胆固醇并非总是很坏，它对人体也有一定用处。研究证明，血液中的坏胆固醇越多，人们在训练中就越能增长肌肉。研究人员在《老年病医学杂志》上报告说，他们选取了52名60至69岁健康但平时不喜欢运动的志愿者，并安排这些人参加较为剧烈的运动。随后研究人员检测了他们血液中的胆固醇含量，并将检测结果与他们运动前的胆固醇水平进行对比分析。分析显示，在运动后肌肉增长最多的志愿者血液中，坏胆固醇水平往往增长最多。研究人员指出，研究证明，血液中的坏胆固醇越多，人们在训练中就越能增长肌肉。换句话说，人体需要一定的坏胆固醇以获取更多肌肉。参与这项研究的美国德克萨斯农工大学教授史蒂夫里歇曼说，人的身体不仅需要好胆固醇，而且也需要适量的坏胆固醇，如果硬要将坏胆固醇从身体中清除出去，则可能对身体造成伤害。除了有助于增加肌肉外，坏胆固醇所起的另一个有益作用是向人们传送信号，警告身体有问题发生。

因此对于传统观念，所谓的好胆固醇和坏胆固醇也仅仅是相对而言，根本不存在绝对的好和绝对的坏。任何都有要适可而止，保持适度。像以前认为高密度胆固醇高:好事，不用管；以及低密度胆固醇低:好事，不用管，对于这种观念，我们应该记住是高的太高或者低的太低对于健康未必都是好事。通常情况下低密度脂蛋白(LDL)以非氧化状态存在，LDL的氧化将加速动脉粥样硬化的发生。因此防止低密度脂蛋白被氧化和适度降低。低密度脂蛋白对预防和治疗动脉粥样硬化意义重大。但是，如果低密度脂蛋白处于高水平，就需要就医进行治疗，可考虑使用血脂调节药。血脂调节药品种很多，效果各异，但就其作用原理而言不外乎干扰脂质代谢过程中某一个或几个环节，如减少脂质吸收，加速脂质的分解或排泄，干扰肝内脂蛋白合成或阻止脂蛋白从肝内传送进入血浆等。

最近的基因研究结果，对于过去认为高密度脂蛋白胆固醇（HDL cholesterol）高水平会降低心脏病患病风险给了当头一棒。据《科学美国人》（Scientific American）杂志网站2016年3月10日转载《科学》（Science）杂志的消息，数十年来,对于胆固醇水平，一直是一个一清二楚的二分法:低密度脂蛋白胆固醇（LDL cholesterol）是“坏”胆固醇，对心脏健康有害;而高密度脂蛋白胆固醇（HDL cholesterol）是‘好’胆固醇。但是最近的基因研究进一步表明，事实并非如此简单,就是有高水平的高密度脂蛋白胆固醇也可能对于心脏病并不会起到预防作用。2016年3月10日，在《科学》（Science）杂志上发表的一项研究,这项研究将有高水平的HDL胆固醇基因组852人，与血液中低密度脂蛋白胆固醇的对照组1156人进行比较。B族I型清道夫受体(scavenger receptor class B type1, SR-B1)是一种与清道夫受体CD36具有高度同源性的膜糖蛋白,其表达相对广泛且有着众多生物学作用，也是一种发现蛋白质突变的方法，它结合高密度脂蛋白胆固醇，并触发HDL胆固醇从血液运动进入肝脏。那些携带突变的人，往往血液中高密度脂蛋白胆固醇含量高。但相反的是，这些人他们患冠心病（coronary heart disease）的风险更高。

美国波士顿马萨诸塞州总医院（Massachusetts General Hospital in Boston）预防心脏病的专家，也是该研究的作者之一塞凯尔·卡迪雷桑（Sekar Kathiresan）说：“当我1992年开始上医学院时,得到的讲授就是提高高密度脂蛋白胆固醇，一定对身体健康有益，我们现在可以安全地忽略这一观念。”高密度脂蛋白胆固醇即“好”胆固醇,可以将胆固醇从动脉遣送到肝脏，通过肝脏使其消除,但这个过程在某些(如SCARB1不足)情况下可以被破坏。宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）丹尼尔·雷德医学博士（ DANIEL RADER, MD）实验室提供的图片如下：

HDL,OR ‘GOOD’ CHOLESTEROL, CAN REMOVE CHOLESTEROL FROM ARTERIES AND SHUTTLE IT TOTHE LIVER WHERE IT IS ELIMINATED, BUT THIS PROCESS CAN BE DISRUPTED IN CERTAINCIRCUMSTANCES (SUCH AS DEFICIENCY OF SCARB1).
CREDIT: THE LAB OF DANIEL RADER, MD, PERELMAN SCHOOL OF MEDICINE, UNIVERSITYOF PENNSYLVANIA

原因与结果

低密度脂蛋白胆固醇被认为在血管壁内有聚集作用,最终阻止血液的流动,导致心脏病和中风。大量的遗传和分子研究,降低低密度脂蛋白胆固醇的一些药物，疯狂地降低LDL胆固醇，支持这个观点。然而,高密度脂蛋白的作用还不清楚。尽管提高高密度脂蛋白胆固醇水平与改善心脏健康有关,但是，研究结果表明,高密度脂蛋白胆固醇对于人类的保护作用，则是一无所获、子虚乌有的幻想而已。

制药公司已经为追求提高高密度脂蛋白胆固醇的药物投入了数百万美元。但是，迄今为止，没有一个被证明能够保护心脏。一种很有前景的anacetrapib化合物,是由美国新泽西（New Jersey）肯纳尔沃思堡（ Kenilworth）的默克公司开发的,目前尚处于后期的临床试验阶段。美国麻省理工学院（MIT）的分子细胞生物学家蒙蒂·克里格（Monty Krieger）警告说，这种药物可以降低低密度脂蛋白胆固醇,很难推断其对心脏健康的影响是否真正与高密度脂蛋白胆固醇有关。蒙蒂·克里格的团队研究结果表明,小鼠缺乏SR-BI，其血液中高密度脂蛋白胆固醇水平必然高。尽管高密度脂蛋白胆固醇拥有“好”名声,但是，在老鼠的动脉血管内斑块照样具有高水平的积聚速率,这种情况被称为动脉粥样硬化（atherosclerosis）。蒙蒂·克里格指出,研究在人体内是否会出现同样的结果才是最重要的,因为老鼠和人体在生理学上存在重要差异。例如,老鼠的低密度脂蛋白往往比人类更低。

塞凯尔·卡迪雷桑和他的同事们发现19人至少在SR-BI内有一个突变拷贝。参与者中有16人血液中高密度脂蛋白胆固醇水平高。有一个女的是首例发现的两个突变拷贝。

一项清洁的研究

美国华盛顿大学（University of Washington in Seattle）的内分泌学家杰伊·海奈克（Jay Heinecke）说，这项研究是一个突破。以前的人类基因分析感到困惑，是由于关注基因可能会在其他方面影响生理机能,如通过改变其他被称为甘油三酯类的脂肪分子水平。他指出：“这是一项更干净的研究。这将迫使我们对于高密度脂蛋白胆固醇如何从头开始进行重新考虑。”

但蒙蒂·克里格认为此研究很重要,指出SR-BI可能有尚未为表征的其他功能,而且许多动物研究表明，高密度脂蛋白胆固醇有防止心脏病的作用。

塞凯尔·卡迪雷桑的研究也提出了一个重要的问题:为什么血液中较低的高密度脂蛋白胆固醇水平与降低心脏病风险有关?一些人对高密度脂蛋白胆固醇的其他功能的重要性有争议，认为血液中高密度脂蛋白胆固醇的浓度并不能完全反映其功能。塞凯尔·卡迪雷桑怀疑那些高密度脂蛋白胆固醇水平高的人，也可以更好地清除血液中的甘油三酯。

就目前而言,塞凯尔·卡迪雷桑认为有证据表明,医生应该改变他们如何与病人讨论高密度脂蛋白胆固醇。他说：“我们应该停止使用对于高密度脂蛋白胆固醇是好胆固醇的称谓。”解释相关性和因果关系之间的区别，是一个更复杂的问题,他补充道：“我用灰色头发来作类比:如果你有灰色头发,平均而言，你患心脏疾病的风险较高，但这并非是因为灰色头发所致。” 

相关信息：忽视了丑陋的胆固醇导致心脏病 

Phys.org网站2013年1月21日报道了如果“丑陋的”胆固醇水平高的人，与正常胆固醇水平的人相比较，患有缺血性心脏病的风险会高出三倍。丹麦有缺血性心脏病患者大约是15万人。这项发现是对于7.3万丹麦人研究得出的结论，也是一项长期讨论的话题，研究结果发表在《美国心脏病学会会志》（Journal of the American Collegeof Cardiology）上。大多数丹麦人意识到高胆固醇是会危及生命的，但很少知道何种类型的胆固醇是最常见的杀手。胆固醇分为“好”胆固醇、 “坏”胆固醇以及“丑陋”的胆固醇。像高密度脂蛋白胆固醇就是“好”胆固醇，而低密度脂蛋白胆固醇就是“坏”胆固醇。而所谓的丑陋胆固醇也称之为“残粒样微粒胆固醇（remnant-like particlecholesterol）”是真正的坏家伙。低密度脂蛋白胆固醇或“坏”胆固醇当然是糟糕的,但是新研究显示,丑陋的胆固醇会直接导致动脉硬化、导致缺血性心脏病和早死。通过7.3万人的检查,研究人员发现增加丑陋胆固醇水平，会使患缺血性心脏病的风险增加3倍,这是由于冠状动脉狭窄或阻塞导致心肌缺氧所致。海莱乌（Herlev）医院的首席医师、丹麦首都哥本哈根大学（University ofCopenhagen）健康科学学院的临床教授Børge Nordestgaard说，他希望这个新知识将导致更好的预防治疗,超过五分之一的丹麦人患有高丑陋胆固醇。他强调说我们也希望制药行业将开发专门针对高丑陋胆固醇水平的新药物。

全球普遍的疾病

仅在丹麦每年就有2万人被诊断为缺血性心脏病,而目前丹麦患有缺血性心脏病的患者有15万人。根据世界卫生组织估计,全世界有1700万人因为患心血管疾病而死亡，居于世界死亡原因之首。BørgeNordestgaard说，高丑陋的胆固醇是高血酯(甘油三酯)水平的结果。高丑陋胆固醇的最重要的原因是超重和肥胖。高丑陋胆固醇的人应该建议减肥,但药物如他汀类（statins）药物和贝特类（fibrates）药物也可以降低血液中丑陋胆固醇水平。

来自7.3万具有遗传缺陷的丹麦人病例

海莱乌医院医生Anette Varbo博士生作为此项新发现研究小组背后的一部分，她说, 这些发现阐明了在研究人员之中对甘油三酯、动脉硬化和胆固醇长期存在争论的问题。为了能够检查丑陋胆固醇和心脏病之间的相关性, 研究人员使用的血液样本是来自有基因缺陷的人群,这就意味着他们在整个生命周期中一直患有高丑陋胆固醇。因此研究发现这些人群的高丑陋胆固醇与其生活模式无关。不健康的生活方式因素如吸烟、高脂肪食物和超重都会增加患心脏病的风险,而来自具有基因缺陷人群的血液样本从而给了最准确的结果。