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Kanuma：溶酶体酸脂肪酶缺乏症治疗药物获批准精选

已有 8048 次阅读 2015-12-12 21:35 |个人分类:药物动态|系统分类:海外观察| 转基因动物, Kanuma

Kanuma：溶酶体酸脂肪酶缺乏症治疗药物获批准

诸平

据《科学家》（The Scientist）杂志网站2015年12月10日报道，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准亚力兄制药公司（Alexion Pharmaceuticals)，利用转基因鸡生产的鸡蛋生产的Kanuma（Sebelipasealfa）药物。Kanuma是一种适应于溶酶体酸脂肪酶缺乏症(lysosomal acid lipase deficiency简称LAL Deficiency或者LALD)患者的治疗药物，而且是目前唯一一种用于治疗LALD的药物。对于LALD的治疗，在亚力兄制药的 Kanuma (sebelipase alfa)获批之前，还没有被批准的治疗方法。为了预防血管壁脂肪沉积的过早形成，只能使用控制胆固醇的药物。短期使用重组人体LAL的酶素替代疗法的研究获得成功，特别是Kanuma药物的获批，为LALD患者治疗带来了新希望。

亚力兄制药公司适应于溶酶体酸脂肪酶缺乏症的药物Sebelipase alfa，早在2013年美国FDA就已经给予突破疗法资格，治疗发病初期溶酶体酸脂肪酶缺乏症 (lysosomalacid lipase deficiency简称LAL Deficiency或者LALD)患者，此病又被称为沃尔漫（Wolman）疾病和胆固醇沉积症（CESD），LALD是一种慢性的、渐进式、遗传性疾病。患此症的儿童与成人缺少功能正常的溶酶体酸脂肪酶——一种分解特定脂质的必需物质。此酶素的缺失导致脂质在身体器官（包括肝脏与脾脏）及全身细胞內积聚，令器官与细胞无法正常运作。此病症可道致脂肪肝病、肝硬化（肝脏结疤）与肝衰竭。LALD是由于溶酶体酸脂肪酶（LAL）的缺乏引起的。LAL酶素对于调节低密度脂蛋白（LDL）至关重要。低密度脂蛋白通常被以为是“不好的胆固醇”，与心血管病相关。如果体內沒有LAL酶素，脂粒会积聚在细胞中的溶酶体部分。过量的脂肪积聚会道致严重的健康问题，比如可造成对肝脏等器官的损害。如果婴幼儿体內的LAL酶素非常低时，就会导致早期LALD的病发，据估计每年有8个新生儿患有LALD。如果父母具有波斯人与犹太人的血统，新生儿病发率会稍高一些。LALD若发生于新生儿身上，病情会迅速恶化，病儿常于出生后6个月內出现致命的并发症，是一种快速发展型疾病，几乎没有患者可以活过 1 岁。CESD 是温和的迟发型 LAL 缺陷，通常发病于儿童早期或者更晚。CESD 患者的寿命与疾病以及并发症的严重性有关。每百万新生儿中 1～2 人患沃尔漫病，25 人患 CESD 病。患有此病症的婴儿会出现肝衰竭；因为无法吸收食物中的营养，他们无法正常地生长发育，故患病的婴儿通常会在一岁内夭折。晚期LALD病发也称为“胆固醇酯沉积症（CESD）”，影响儿童与成人。据估计每4万人中有一例 CESD。LAL酶素的缺乏导致脂肪积聚于肝脏、脾脏与身体其他部分。在儿童与成人中，患者可能感觉健康且无症状，此病症可能不容易被识别。过多的脂质积聚于肝脏，导致肝脏功能紊乱、体积变大，最终可能会引起肝脏结疤及肝衰竭。此外，血液內脂质过高会引起心血管并发症，如冠心病（CAD）和中风等。

婴儿、儿童与成人LALD病患都会面临一系列严重的健康问题。LAL酶素缺乏导致脂肪类物质积聚于身体多个器官內，如肝脏、脾脏、肠道、血管壁及其他器官。许多LALD的体征不易察觉，只能通过血液检测和医生的检查被发现。但是，婴幼儿LALD有一些共同的症状与体征，包括：不能正常生长发育；不能从食物中吸收营养，排便油腻；持续腹泻和呕吐；腹部肿胀；黃疸（皮肤与眼睛黃染）。但是儿童与成人LALD通常完全沒有体征与症状。随著肝脏损害的加重，症状可能包括：腹部因体液积聚而变大；容易有淤青或者出血；黃疸（皮肤与眼睛黃染）。

相关报道：LAL-D 患者福音药 Kanuma 终获 FDA 上市批准

2015年12 月 8 日，亚力兄制药的 Kanuma (sebelipase alfa) 获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，作为首个治疗溶酶体酸脂酶缺乏症（LALD）药物。该药物的批准涉及了 FDA 的两个部门，其一是FDA的兽药中心（Center for Veterinary Medicine 简称CVM），批准了一个重组 DNA（rDNA）在鸡上的应用，这些转基因鸡可以生产蛋清中含有重组人源溶酶体酸脂肪酶（rhLAL）的鸡蛋。在对转基因动物的管理上，由于为了产生某种药物所导入的 rDNA结构，会使动物本身的结构和功能发生改变，因此FDA出台了新的动物药物管理规范。在此之前，2009年FDA就已经批准利用转基因山羊来生产抗凝血酶（Atryn，antithrombin)；2014年FDA还批准利用转基因兔来生产的药物，因此，转基因鸡生产Kanuma药物的获批，并非首例，也不足为奇。药物评审与研究中心（CDER）批准了用于人体治疗的生物制剂（Kanuma）的应用，Kanuma 提取于转基因鸡的蛋清，该药物对于LAL缺陷的治疗是安全有效的。CDER 的主任，医学博士伍德科克（Woodcock）说：“LAL缺陷是一种罕见的遗传性基因疾病，会造成严重的、终身器官损伤，特别是在婴儿时期发病。这项技术可以改善病人的生活，提高他们的存活几率”。

Kanuma 提供的rhLAL蛋白可以在病人体内缺乏或者丧失LAL蛋白活性的部位发挥作用。该药物来自于含有rDNA结构的转基因鸡，这些鸡产生的蛋清中含有rhLAL蛋白。这些蛋清专门用来提取rhLAL蛋白，用于生产Kanuma治疗LAL缺陷，不论是转基因鸡还是这些蛋清都禁止用于食品。Kanuma批准用于LAL缺陷的治疗，快速发展型LAL缺陷患者在刚出生的前六个月，每周静脉注射一次，其他患者每隔一周注射一次。

CDER对Kanuma的安全性和有效性进行了评估，进行了一组有9个快速发展型沃尔漫症的婴儿参与的非盲历史对照试验和另一组由66个儿童与成人CESD患者参与的双盲安慰剂对照试验。在试验中，67%的接受Kanuma治疗的沃尔漫症婴儿生存期超过12个月，而历史对照组的21个患儿都在12个月之内先后不幸病逝。在CESD患者的试验中，进行了20周的Kanuma治疗后，患者体内低密度胆固醇含量和其他疾病相关参数与安慰剂组相比都有显著改善。

但是，Kanuma也存在一定的副作用，常见的副作用包括：腹泻、呕吐、发烧、鼻炎、贫血、咳嗽、头痛、便秘及恶心等。在对GE鸡的应用的审查中，CVM评估了rDNA结构的安全性，包括rDNA结构对动物的安全性，rDNA结构在进行多代繁殖后在鸡基因组中的稳定性，结果尚未发现任何不良反应。根据美国国家环境政策法及其实施规范，CVM评估了应用GE鸡可能会产生的环境影响，结果表明这项应用不会对环境产生任何显著影响，因为这些鸡都是在有高度保障的室内进行养殖的。

CVM主任，兽医学博士杜汉（Dunham）说：“我们已经审查了所有的数据确保蛋清中含有rhLAL蛋白，并且rDNA结构的引入不会对鸡的健康产生影响。该公司采取了严格的措施保证鸡蛋和鸡肉不会进入食品流通市场。我们视察了该公司的生产设施，证实其整个生产过程是一个密闭系统”。

FDA授予Kanuma孤儿药资格，因其治疗的罕见病，在美国的患者少于20万。孤儿药资格为罕见病药物研发提供经济奖励，例如税收抵免、新药申请费免除和市场独占权，以促进孤儿药的研发。Kanuma同时获得了突破性治疗药物的资格，因为它是第一个也是目前唯一一种可用于严重婴儿疾病——沃尔曼症治疗的药物。

突破性治疗药物资格项目鼓励FDA与制药公司合作，提供及时的建议和相互交流，加快用于治疗严重的和危及生命的疾病的药物的开发和审查。FDA授予了Kanuma优先审评权，这种权利通常授予在严重疾病治疗上有显著安全性或有效性的药物。亚力兄制药公司获得了儿童罕见疾病优先审评单，该项条款旨在鼓励用于治疗儿童罕见疾病的新药和生物制剂的开发。

美国普渡大学（PurdueUniversity）的遗传学家威廉·穆尔（William Muir）说,来自转基因鸡蛋的生物制剂药物Kanuma的应用获批，这可能只是一个开始。他对《自然》（Nature）的记者说：“打开闸门吧,我等不及待地要看未来还会发生什么。”