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pH敏化聚合物凝胶：长效药物输送的新材料
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pH敏化聚合物凝胶：长效药物输送的新材料
诸平
美国科学家联合开发出新材料
据美国化学会主办的《化学与工程新闻》（C&EN）周刊2015年8月19日转载来自美国化学会的相关会议的报道（C&EN @ ACS Meeting Coverage），美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology) 化工系和科克综合癌症研究所（Department of Chemical Engineering and Koch Institute for Integrative Cancer Research）、哈佛医学院（Harvard Medical School）、美国橡树林国家实验室（Oak Ridge National Laboratory）、美国德克萨斯A&M大学（Texas A&M University）的研究人员合作，开发出一种具有弹性的聚合物凝胶，由于对pH很敏感，所以由该材料制备的生物医药产品，具有延长药效等诸多优点，并大大降低了安全风险。克服了目前设计用来驻留在胃部的医疗设备所使用的不可降解弹性聚合物的弊端。当然，目前设计用来驻留在胃部的医疗设备有多种应用，包括延长药物传输、电子监测和减肥干预等。但是，构成这些设备的材料，往往是由不可降解的弹性聚合物制成的，在其使用过程中由于意外断裂或迁移，具有导致肠梗塞的潜在风险。这种材料的固有特性，使得研究人员在其应用设计过程中，不得不考虑在胃里的停留时间，以确保使用的安全性，难以保证治疗效果的有效性。
然而，麻省理工学院、哈佛医学院、橡树林国家实验室以及德克萨斯A&M大学的科学家联合研发的超分子弹性体凝胶，包含聚（丙烯酰基6-氨基己酸）【poly(acryloyl 6-aminocaproicacid)，PA6ACA, Mn = 61600–112700, Mw = 347300–466300】和甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物【poly(methacrylicacid-co-ethyl acrylate)】，能够克服上述不可降解的弹性聚合物制成医疗设备的安全问题，并允许产品长期驻留在胃中发挥药效，采用这种凝胶制成的胶囊经单次口服后，其药物释放周期可以达到几天，几周甚至几个月。超分子弹性凝胶聚合物的合成简图如下：
对pH具有不同的响应
这种聚合物凝胶对pH很敏感，在不同的pH环境中具有不同的响应性。在酸性的胃环境当中保持稳定，但在小肠接近中性的pH环境中就会溶解(见图2)，因此可以安全地通过胃之后进入到肠道之中。该聚合物凝胶材料富有弹性，易于压缩、折叠进而制备出可摄取的胶囊，这意味着它可用于药物制造，特别是适宜于作为释放周期较长的药物传输载体。因此，有人认为这种新型的聚合物凝胶为医药事业的发展具有重要意义，潜在应用前景广阔。相关研究结果2015年7月27日已经在《自然材料》（Nature Materials）杂志网站发表，美国麻省理工学院科克综合癌症研究所的博士后张士义（Shiyi Zhang音译）为论文第一作者，而麻省理工学院科克综合癌症研究所（MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research）的乔瓦尼·特拉韦尔索（Giovanni Traverso）和生物材料牛人、美国麻省理工学院戴维·H·科克研究所（David H. Koch Institute）的罗伯特·兰格（Robert Langer）教授是论文的共同通讯作者，这项研究应用这种新的聚合物凝胶来构建胃设备。详见Shiyi Zhang, Andrew M. Bellinger, Dean L. Glettig, Ross Barman, Young-AhLucy Lee, Jiahua Zhu, Cody Cleveland, Veronica A. Montgomery, Li Gu, Landon D. Nash, Duncan J. Maitland, Robert Langer, Giovanni Traverso. A pH-responsive supramolecular polymer gel as an enteric elastomer for use ingastric devices. Nature Materials, 2015, doi:10.1038/nmat4355. Published online: 27 July 2015.
The elastomer slowly breaks down in the stomach over time © NPG
Fig. 2 A simple, ring-shaped deviceis held together by linkers made from a new polymer, which dissolves in pH neutral solutions. Credit: Nat. Mater.
张士义博士与此聚合物凝胶的研究
此项研究论文的第一作者是麻省理工学院的博士后张士义（Shiyi Zhang音译），他在波士顿举行的美国化学学会聚合物材料（科学与工程）分会主办的全美会议期间，对于他们的研究成果进行了介绍。张士义博士说，这些材料能够让研究者开发出胃驻留的安全设备,它可以在病人的胃里长时间驻留。而且此研究成果2014年6月11日已经申请了美国专利（Self-Assembled Residence Devices and Related Methods，US Appl. No 62/010992, 11 June 2014）。
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Fig. 3 Shiyi Zhang, a postdoc at the Koch Institute, holds a ring-shaped device prototype (left), which can be folded into a swallowable capsule (right) for easy and safe oral delivery. Image courtesy MIT News. |
医生常常需要在患者体内植入可有助于补充患者的营养和抑制食欲的器件，但这些器件有可能脱落在胃里，然后进入患者的肠道,而那些滞留在肠道中的器件，只有通过手术才可以将其取出。这些弊端不仅成为广泛应用的一大障碍，而且也是患者的一大潜在安全隐患。但是，采用新型聚合物制作的器件，可以在一定的pH环境中分解成更小的部分,患者无需任何外科手术来进行干预，就可以安全地排出体外。研究小组设计聚合物时,就已经考虑到胃里的酸性pH值,在胃酸条件下，氢键使这种材料聚集在一起。但在肠道内接近中性pH值条件下，聚合物分子中的羧基发生去质子化作用（deprotonate），这些氢键开始消失，使水凝胶溶解。科学家已经在猪身上表明了他们的设计是可行的。
在比尔和梅琳达•盖茨基金会（Bill & Melinda Gates Foundation）的支持下,研究小组正致力于将这些聚合物用于药物输送的安全装置,这些装置在胃里的驻留数天甚至数周。病人可以吞下一片包含智能设备的剂量药，有效期可达数天甚至数周，而不是像目前那样需要每天服药来抗击疾病或感染。也就是说，一次服药，长期（数日或者数周）有效。这种缓释长效给药方式，是科学家根据人体器官的特殊性而设计的。因为形状和尺寸是设计医药产品面临的非常复杂的问题，胃会在几个小时内自然清空，因此产品若要驻留，它必须比幽门更宽。是因为幽门位于胃的末端，胃里食物从这里进入小肠。然而因为输送这些产品最方便的路径是通过食道，但是食道比幽门略宽一些，所以研究人员希望研发一种具有弹性的聚合物，使其顺利通过食道关卡，进入胃，但是之后有难以通过幽门而使其滞留在胃里。
张士义博士说：“这种弹性产品可以折叠成小东西（如胶囊等），能够轻易地通过食道并在胃里恢复其原来的形状。当有一个比幽门大的产品，那么它可在胃中停留更长时间的概率则更大。”因此，研究人员希望该聚合物在进入小肠降解之前能够完好地通过胃。“为了降低任何可能的风险，我们希望该材料能够溶解于肠道，并在解离之后能够安全地排出体外。”这就是研究者设想的初衷。为了创造这种新材料，研究人员合成了弹性聚合物并将其与临床使用的肠溶性聚合物（Enteric coating polymer）在溶液中组合。加入盐酸后离心该溶液，得到同时具有弹性和肠溶性的聚合物凝胶。
研究人员使用无毒可降解的聚己内酯（polycaprolactone, PCL）凝胶制造了若干原型。他们首先在圆形模具中用开发出的溶胶将弧形PCL链接起来从而创造出环形装置。这些弹性装置在它们被折叠成口服胶囊之前的直径为3 cm，比幽门更宽一些。在对猪的测试中发现，该环会在摄取后的15 min内扩展成原来的形状，并在胃中保持多达7 d。在通过胃之后，该聚合物凝胶溶解并安全排出。研究人员还制造了各种形状较大的器件，实验结果表明，它们仍可以溶解并安全排出。
Hard to swallow? The 3cm elastomer ring can be inserted into a gelatine capsule just 18mm long © NPG
改善服药依从性尚需继续努力
美国麻省理工学院戴维·H·科克研究所（David H. Koch Institute）的罗伯特·兰格（Robert Langer）教授说：“世界上最大的服药问题之一，大概就是患者的依从性，即人们忘了或者不愿服用药物。这个问题会导致数千亿美元的医疗费用，甚至许多人会因此而死亡。”比尔和梅琳达·盖茨基金会（Bill and Melinda Gates Foundation）也发现，在疟疾流行的发展中国家，患者的依从性正在成为主要问题。他们甚至会问道：“有没有一种药，只吃一次就可以完成整个疗程的剂量？”pH敏化聚合物凝胶的诞生，有可能对于这个问题会给出一个确切的回答，完全有可能成为现实。就是因为这种同时具有弹性和肠溶性的聚合物，对医药发展来说是一个巨大的进步，它可以大大提高人们的服药依从性。麻省理工学院科克综合癌症研究所（MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research）的乔瓦尼·特拉韦尔索（Giovanni Traverso）告诉C&EN记者，患者没有在规定时间内按时服药，或者跳过剂量服药是全球医疗中的大问题，其导致本可避免的并发症和抗生素耐药性。使用新的聚合物药物输送装置，可以提供一个安全解决病人服药依从性（patient compliance）问题的方案。
与新型pH敏化聚合物凝胶研究项目无关的麻省理工学院生物材料科学家梅迪·乔菲（Mehdi Jorfi）说:“这个想法是奇妙的。而面临的挑战却是工程师能够设计出一种可以根据不同释放配置释放不同药物的智能设备吗？” 不过，麻省理工学院与Lyndra公司（Lyndra, Inc.）正在进行磋商独占许可协议谈判。罗伯特·兰格（Robert Langer）和乔瓦尼·特拉韦尔索（Giovanni Traverso）本身就是Lyndra公司的创办人,该公司是一家前期生物科技公司，主要从事开发新型口服药物传输系统及其相关技术研究，他们的独家许可协议谈判，意味着他们有信心将其深入研究，开发出适用产品。我们也希望新产品早日问世，为众多患者带来福音。
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Redpill? Blue pill? How about a polymer pill that does it all?
Singlepolymer pill could deliver entire drug course in one go
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