精准光控化疗药物新技术（附原文72页）

诸平 

据MedicalXpress网站2015年7月9日报道，慕尼黑大学(Ludwig Maximilian University Of Munich简称LMU Munich或者慕尼黑-路德维希-马克西米连大学，Ludwig-Maximilians-Universität München）以及法国科学研究中心（CNRS）的研究人员合作，研发出一种精准光活化化疗药物的新技术（见图1）。它是一种利用光来激活特定细胞中化疗药物（activate chemotherapy drugs）的新技术，有望成为提高癌症治疗疗效、同时防止严重副作用的一种新的治疗方法。这种所谓的光药理学方法(photopharmacology approach)通过使得现有的抗癌药物对光敏感，即可以前所未有的精准度，用于广泛肿瘤的治疗，与传统的抗癌新药开发相比较，此方法不需要投入更多的时间与精力。此研究成果2015年7月9日已经在《细胞》（Cell）杂志发表（点击链接可以免费下载原文及相关文件72页）——MalgorzataBorowiak, Wallis Nahaboo, Martin Reynders, Katharina Nekolla, Pierre Jalinot,Jens Hasserodt, Markus Rehberg, Marie Delattre, Stefan Zahler, AngelikaVollmar, Dirk Trauner, …, Oliver Thorn-Seshold Photoswitchable Inhibitors of Microtubule Dynamics Optically Control Mitosis and Cell Death. Cell, 2015, 152:1-9.

论文的共同资深通讯作者之一，德国慕尼黑大学（Ludwig-Maximilians-Universität München）化学与药学系，整合蛋白质科学研究中心，同时又是法国科学研究中心化学实验室的奥利弗·托恩-塞肖尔德（Oliver Thorn-Seshold）说：“我们希望我们的化合物有一天将被用作抗肿瘤药物的载体，传送肿瘤杀手，给许多类型的局部癌症肿瘤造成致命一击，且不会导致副作用，由此改进护理标准，也为当前无法治疗的肿瘤提供一些化疗选择方案。”

微管（microtubules）是细胞骨架的组成元件，在细胞增殖（cell proliferation）、迁移（migration）和生存（survival）中起着至关重要的作用。当前一些最成功及广泛应用的化疗药物（chemotherapeutic drugs）就是干扰微管功能的抑制剂。但由于这些药物并非特异性靶向癌细胞，它们也会干扰正常细胞的功能，引发诸如心脏损伤和神经损伤等严重的副作用。因此，微管抑制剂（microtubule inhibitors）往往限于低剂量给药，难以对癌症患者提供最佳治疗效果。

为了克服这一弊端，奥利弗·托恩-塞肖尔德及其合作者联合开发出了一种新方法，可以高空间精确（highspatial precision）光控当前临床试验中的一些微管抑制剂药物。这一策略涉及鉴别出药物生物活性必需的一个固定结构元件（fixed structural element），然后用一条可响应蓝光打开或关闭的柔性铰链来替代这一元件。

下图是用光他汀（photostatin）进行处理过的细胞培养中孵化的人类癌症细胞系。注意左边的图片是处于黑暗中的细胞命运，而右边的图片是暴露于短暂的蓝光脉冲之下的细胞命运。相比之下，暴露于蓝光脉冲之下的细胞更为清晰一些。

另外一位共同资深通讯作者、德国慕尼黑大学的迪尔克·特劳纳（Dirk Trauner）说：“然后我们可以利用光，在我们所希望的时间和位点以单细胞精度来打开和关闭装配有铰链的药物。结果是，我们的化合物既保留了现有微管抑制剂强大的抗癌效应，又添加了组织特异性定位的特征。”会使抗癌药物更具有针对性，伤及无辜的副作用会大大降低。

研究人员演示了这些被称之为光他丁类（photostatins）修饰过的化合物，可以有效地抑制光靶向的细胞增殖及存活，但是，邻近细胞不会受到影响。它们可以被打开和关闭数百次，使得它们适合于在临床和实验室中长期使用。此外，由于其靶向是存在于所有植物和动物细胞中的一个至关重要的微管亚单位（microtubule subunit），它们可被用来研究或是处理广泛的生物体或过程，甚至有可能是广泛的人类疾病。

奥利弗·托恩-塞肖尔德说：“我们可以想象，因为它们可以消除全身副作用，因此我们的化合物将能够以真正治疗肿瘤的药物剂量来用于医学，由此获得比当前更为有效的治疗效果。就研究方面而言，我们希望它们将允许全球的研究人员能够揭示出细胞中许多重要生物物理过程（biophysical processes），例如有丝分裂的驱动机制、细胞如何移动或侵袭以及胚胎形成的遗传决定序列（genetically determined sequence of embryogenesis）对于正确发育重要性等生物物理过程。”

此项研究者还猜想，在未来的临床实践中，患者有可能带上蓝色的眼镜来治疗眼癌或是其他眼部疾患，而另一些罹患皮肤癌的个体则可以围上向肿瘤传递光的绷带。另一方面，内部的肿瘤或许可以采用一种可移植的微型发光二极管（LEDs）网络，每隔几分钟发出微光来维持仅仅封闭于肿瘤位点的化疗效应。与此同时，研究人员还在尝试采用更精确、有效的化合物来拓展他们此项技术的极限，改进此技术来治疗小鼠肿瘤。奥利弗·托恩-塞肖尔德说：“光药理学（photopharmacology）领域还非常年轻，让医药行业意识到这些化合物的价值或许还需一段时间。但是，如果我们的不断深入研究取得成功，我们将可以令人信服地提议来展开进一步的临床前开发，我们正在为实现真正治疗而竭尽全力。”

更多信息请浏览原文或者

Newtechnique for precise light-activated chemotherapy drugs；

Treatment with PI3K inhibitors may cause cancers to become more aggressive and metastatic；

Photoreversible Prodrugs and Protags: Switching the Release of Maleimides by Using Light under Physiological Conditions；

Photopharmacology: BeyondProof of Principle