MEDI-9447：抗CD73 MAB增强抗PD-1治疗的抗肿瘤活性

诸平

MedImmune的研究人员在2015年4月18～22日的美国宾夕法尼亚召开的美国癌症研究协会2015年会（AACR2015 Annual Meeting）上报告了一种新单克隆抗体（monoclonalantibody简称MAb）——MEDI-9447，此抗体以胞外酶即5'-核苷酸酶（5'-nucleotidase简称CD73)为靶标。在CT26结肠癌小鼠模型中，该抗体可抑制重组体（recombinant）和细胞CD73外核苷酸酶(ectonucleotidase)活性以及同基因肿瘤生长（syngeneic tumor growth）。数据支持这种假设，由CD73在细胞外将腺苷（adenosine）生产作为目标，降低腺苷的免疫抑制效应。

腺苷是以核苷和嘌呤为基本构造的活性物质，是由腺嘌呤通过β-糖苷键结合D-核糖形成的一种核苷，它广泛地存在于所有类型的细胞中，在核酸中既可是游离的也可是化合的核苷。像ATP这样的腺苷磷酸酯是生物化学反应中重要的能量载体。腺苷为一天然核苷酸，是机体代谢的中间产物，也是体内重要活性成分之一。其作用系通过激活腺苷受体(A受体)而实现。在心房、窦房结及房室结，腺苷通过与A受体结合而激活G蛋白偶联的钾通道，使K⁺外流增加，细胞膜超极化而降低自律性。它还能明显增加cGMP水平，延长房室结的ERP和减慢传导，抑制交感神经或异丙肾上腺素所致早后、迟后除极而发挥抗心律失常作用。尽管如此，腺苷还尚未被分类于Ⅰ～Ⅳ类抗心律失常药之中。腺苷是中枢神经系统的一种抑制性神经调质，可在大脑的能量储存及能量需求之间提供信号，使之达到一种平衡。在正常情况下，细胞外腺苷浓度维持在40～400 nmol。当缺血缺氧时，葡萄糖和糖原均加速分解产生ATP以应能量需求，ATP继而降解，使细胞内腺苷水平急剧升高，并释放到细胞外发挥其调节作用。在缺氧恢复阶段，内源性腺苷作为ATP合成的前体，在腺苷激酶(AK)的催化下可再生成ATP，以延长细胞的生存时间。腺苷有扩张冠状动脉血管和减低心肌收缩力的作用。临床上适用于治疗心绞痛、高血压、脑血管障碍、中风后遗症、进行性肌萎缩症等。

Carl Hay等人体外分析显示，MEDI-9447能缓解AMP介导的T细胞或者淋巴细胞抑制（AMP-mediated lymphocyte suppression）。在与许多其他癌症免疫疗法制剂相比较，在肿瘤微环境内，MEDI-9447驱动骨髓和淋巴浸润白细胞群（leukocyte populations）的改变。改变包括CD8效应细胞的显著增加,激活巨噬细胞,以及减少MDSC的比例和调节T淋巴细胞。这种作用不同于其他癌症免疫疗法的检查点抑制剂（checkpoint inhibitors）或T细胞受体激动剂（T cell agonists）。如使用MEDI-9447（10 mg/kg）给药，可通过增加T淋巴细胞和肿瘤白细胞总数改变肿瘤免疫微环境，还可减少肿瘤髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells简称MDSC），使有应答大鼠的巨噬细胞（macrophages）朝着活化（抗肿瘤）表型转变。所有改变与动物组别中的应答者和非应答者亚群（subpopulations）直接相关。进一步的小鼠实验数据显示，MEDI-9447和其他免疫治疗抗体之间的附加活性证明了肿瘤内缓解腺苷调节免疫抑制的重要性。MEDI-9447可增强抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体的抗肿瘤活性。

更多内容请浏览：Carl Hay, Erin Sult, Qihui Huang, Scott Hammond, Kathy Mulgrew, Kelly McGlinchey, Stacy Fuhrmann, Raymond Rothstein, Edmund Poon, Ross Stewart, Robert Hollingsworth, Kris Sachsenmeier. MEDI9447: enhancing anti-tumor immunity by targeting CD73 In the tumor microenvironment.106th Annu Meet Am Assoc Cancer Res (AACR) (April 18-22, Philadelphia) 2015, Abst285