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新研究发现：塑化剂或可引起不孕症

诸平

塑化剂在生活中无处不在，其广泛用于食品包装、医疗卫生用品、油漆等工业产品中。近来多项研究表明，塑化剂对儿童健康具有危害作用，但科学界对塑化剂对成年人的影响并没有像对儿童健康影响那样重视。据美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站一项新研究调查发现，塑化剂的主要成分邻苯二甲酸酯（Phthalates）与不孕症之间有联系(Researchers Investigate Link Between Phthalates And Infertility)。这再次提醒人们，不可忽视邻苯二甲酸酯对成年人健康带来的副作用。

邻苯二甲酸酯：使用最广泛、品种最多、产量最大的增塑剂

邻苯二甲酸酯（Phthalates）又称酞酸酯，主要作为增塑剂（塑化剂）使用，添加到塑料中以增强弹性、透明度、耐用性和使用寿命，邻苯二甲酸酯也可用来软化聚氯乙烯（PVC）。邻苯二甲酸酯类是使用最广泛、品种最多、产量最大的增塑剂。邻苯二甲酸酯除了作为增塑剂之外，在多种产品中也有使用，如用于药丸及营养补品的肠衣、粘度剂、胶凝剂、助膜剂、稳定剂、分散剂、润滑剂、粘结剂、乳化剂及悬浮剂等，其应用领域涵盖粘合剂和胶水、电子业、农业佐剂、建筑材料、个人护理产品、医疗器械、洗涤剂和表面活性剂、包装业、儿童玩具、雕塑土、蜡、油漆、油墨、涂料、药业、食品业以及纺织业等。

邻苯二甲酸酯作为使用最广的增塑剂，在与塑料混合时由于尚未形成共价键，因此极易释放到环境中且随着塑料的老化和分解，其释放速度加快，如此使得人们身处富含邻苯二甲酸酯的环境中，动物实验结果表明，处在高剂量邻苯二甲酸酯环境中的啮齿动物，激素水平发生改变且导致先天畸形。

随着人们对邻苯二甲酸酯类化学物质危害性的深入了解,儿童用品中的邻苯二甲酸酯越来越被重视。欧盟于1999年就正式做出决定，在欧盟成员国内，对3岁以下儿童使用的与口接触的玩具(如婴儿奶嘴等)以及其他儿童用品中，邻苯二甲酸酯的含量进行严格限制。

专家发现，含有邻苯二甲酸酯的软塑料玩具及儿童用品有可能被小孩放进口中，如果放置的时间足够长，就会导致邻苯二甲酸酯的溶出量超过安全水平，会危害儿童的肝脏和肾脏，也可引起儿童性早熟危害。有关限制玩具及儿童护理用品的邻苯二甲酸酯含量的欧盟第2005/84/EC号指令，于2007年1月16日生效，所有欧盟成员国已于2007年7月16日前将该指令转化为本国法例，从2008年1月16日开始实行有关法例。

根据其指令规定，儿童护理用品是指任何有助儿童睡眠、放松、保持卫生以及喂哺儿童或让儿童吸吮的产品，当中包括各种形状及类型奶嘴。虽然约10年之前就有保护儿童健康，严格限制儿童用品中邻苯二甲酸酯含量。如玩具或儿童护理用品的塑料所含的3类邻苯二甲酸酯(DEHP、DBP及BBP)，浓度不得超过0.1%；DEHP、DBP及BBP浓度超过0.1%的玩具及儿童护理用品，不得在欧盟市场出售；儿童可放进口中的玩具及儿童护理用品，其塑料所含的3类邻苯二甲酸酯(DINP、DIDP及DNOP)，浓度不得超过0.1%；DINP、DIDP及DNOP浓度超过0.1%的玩具及儿童护理用品，不得在欧盟市场出售。但是对于邻苯二甲酸酯对于成年人的影响并没有像对儿童健康影响那样重视。

美国疾病控制与预防中心对许多美国人进行检查，发现他们的尿液中有多种邻苯二甲酸酯的代谢物。由于邻苯二甲酸酯存在健康隐患，美国、加拿大、欧盟地区正逐步将其从多种产品中淘汰或者对其使用量严加控制。年轻女性喜欢涂指甲油，岂不知指甲油的邻苯二甲酸酯含量最高，很多化妆品的芳香成分也含有该类物质。化妆品中的这种物质会通过女性的呼吸系统和皮肤进入体内，如果过多使用，会增加女性患乳腺癌的几率，还会危害到她们未来生育的男婴的生殖系统。

有研究指出，孕妇体内的邻苯二甲酸酯浓度愈高，产下的男婴生殖器官阴茎短小、阴茎先天畸型、尿道下裂与隱睾症的风险就愈高。若在成年男性体内邻苯二甲酸酯浓度愈高，精子的数量就会愈少，精子品质和活动力也愈差。这些都是邻苯二甲酸酯通过呼吸道、消化道和皮肤等途径进入人体所导致死亡结果。

邻苯二甲酸酯类被世界卫生组织（WHO）公告为一种环境荷尔蒙，具有雌性荷尔蒙的作用，在体内会干扰人体的内分泌系统，会使男性精子数量减少、活动能力低下，干扰男性生殖道的正常发育，以及增加女性患乳腺癌的几率等等。目前美国、欧盟已针对邻苯二甲酸酯类建立规范，以减少邻苯二甲酸酯类对人体造成进一步的危害。

邻苯二甲酸酯会诱导氧化应激产生

图1 8-OHdG结构式

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species, RNS）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。氧化应激的生物标志物是8-羟化脱氧鸟苷（8-OHdG，8- hydroxy-2′-deoxyguanosine，其结构式见图1所示)，由一个氢氧基接在鸟嘌呤的第8个碳上而形成。不过，其氧化“系由氧化应激所产生的羟自由基诱导”这一论点，是1984年葛西(Kasai H.)等人首次报道（Kasai H., Hayami H., Yamaizumi Z., Saitô H., Nishimura S. Detection and identification of mutagens and carcinogens as their adducts with guanosine derivatives. Nucleic Acids Res, 1984, 12(4): 2127-2136.）。20世纪90年代 8-OHdG的特异性单克隆抗体问世，此后相关论文显著增加。8-OHdG不但用于理解各种疾病（如糖尿病），尚已作为预防医学健康指标的价值更加受到重视。近年科学家已使用诸多抗氧化物质进行临床干预实验，期待着通过减少8-OHdG，来达到抗衰老和预防疾病目的。

慢性病毒性肝炎，系统性红斑狼疮，大肠癌以及幽门螺杆菌感染引起的胃炎等疾病都可以可导致8-OHdG上升。不仅仅是某些疾病会引起8-OHdG上升，甚至不良的生活方式亦可使8-OHdG增加，比如吸烟饮酒、剧烈运动、进食过饱和紫外线/放射线的暴露，接触邻苯二甲酸酯类化学物质等。人们正在探寻，应该采用怎样的生活方式来控制8-OHdG的水平，形成生活指南，维系个体的健康。

氧化应激也是引起生育问题的一种影响因素，邻苯二甲酸酯类化学物质与8-OHdG之间有关联吗？据美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2014年8月22日报道，纽约州立大学奥尔巴尼分校（State University of New York at Albany）、乔治•华盛顿大学（George Washington University）、尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development）以及沙特阿拉伯的阿卜杜勒阿齐兹国王大学（King Abdulaziz University）的研究人员对邻苯二甲酸酯与不孕症之间的联系进行了调查，结果发现暴露在一定塑化剂的美国夫妇，体内会出现细胞氧化应激。相关研究结果于2014年7月28日在《环境科技》（Environ. Sci. Technol.）网站发表，作者在此文摘要中给出了如下图2关系式：

图2 邻苯二甲酸酯类物质与8-OHdG变化有关吗？

邻苯二甲酸酯与生育率

不过最新的研究结果再次提醒人们，不可忽视邻苯二甲酸酯对成年人健康带来的副作用。在食品包装、化妆品等产品生产过程中，自然会接触到邻苯二甲酸酯、塑化剂等化学物质,一直与改变荷尔蒙的发育和生育能力受损有关联。但到目前为止,科学家尚未确定究竟是何种化合物可能会对生育造成影响。

现在来自纽约州立大学奥尔巴尼分校、乔治•华盛顿大学、尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所以及沙特阿拉伯的阿卜杜勒阿齐兹国王大学的研究人员联合，已经发现了一个潜在的机制:他们发现暴露于某些邻苯二甲酸酯环境中，与氧化应激生物标志物8-OHdG 有关。

氧化应激被公认为是男性不育和女性不孕的最重要影响因素之一。暴露在许多环境化学物质如邻苯二甲酸酯之中,一直被认为是会诱导氧化应激产生。在一项设计的纵向研究之中，研究者为了评估暴露在环境化学物质之中与夫妇计划怀孕生殖力的相关性，在2005～2009年期间，从美国密歇根州（Michigan）和德克萨斯州（Texas）的469对夫妇中采集到894份尿液样本。测定了尿样中的14种邻苯二甲酸酯代谢物和氧化应激标记物8-OHdG的浓度。

邻苯二甲酸酯的浓度和估计每日摄入量(DIs)等与8-OHdG浓度呈显出正相关。邻苯二甲酸单甲酯(mMP)、邻苯二甲酸单乙酯(mEP)、邻苯二甲酸单3-羧基丙基酯(mCPP)、邻苯二甲酸单正丁基酯(mBP)、邻苯二甲酸单（2-异丁基）酯(miBP)、邻苯二甲酸单苯基酯(mBzP)、邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯(DEHP)的5种代谢物之和（Σ5mEHP)以及14种尿泌邻苯二甲酸酯代谢物的总和（Σ14phthalates)的中值浓度分别为0.48, 85.2, 4.50, 7.66, 4.36, 3.80, 54.8和249 μg/g肌酸酐。

有39人DEHP的估计每日摄入值高于美国环境保护署(EPA)的参考剂量(RfD)20 μg/kg-bw/d。8-OHdG平均值和中值浓度分别为6.02和3.13μg/g肌酸酐,女性明显高于男性。发现女性8-OHdG与尿液中mEP和Σ5mEHP之间在统计上呈现出显著的关联性。同样,发现对于选择的邻苯二甲酸酯而言，8-OHdG和估计的每日摄入量之间也存在显著的相关性。研究人员的研究结果表明,邻苯二甲酸酯暴露增加了氧化应激,这可能就是暴露在高度的选择性邻苯二甲酸酯环境中的夫妇，生育率受到负面影响的根源机理。

由来自469对希望怀孕美国夫妇的一项称之为生育和环境的纵向调查研究（Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment (LIFE) Study）结果发现，暴露在邻苯二甲酸酯环境中，可能会对生育造成不良影响。美国纽约州卫生局沃兹沃思（Wadsworth Center）中心Kurunthachalam Kannan和他的同事设计并研究了解暴露在化学物质环境以及生活方式和人口因素对于生育率的影响。一旦人们通过皮肤接触、吃入或呼吸吸收邻苯二甲酸酯或其他化学物质，它们的代谢产物会经尿液排泄。研究小组用液相色谱串联质谱对尿样中几种潜在环境毒物包括邻苯二甲酸酯的14种代谢物进行了分析。该小组还测量8-OHdG的水平。

研究人员考虑氧化应激的生物标志物8-OHdG,因为先前的研究已经发现生物条件与生育问题如精子质量受损等有关，所以他们想看看环境化学物质的浓度与生物标志物（8-OHdG）浓度之间是否存在相关性。此项目负责人Kurunthachalam Kannan说：“毫无疑问,邻苯二甲酸酯在研究人员考虑的化学物质中最为显眼”,当然化学物质还包括杀虫剂、溴化阻燃剂以及多氯联苯类。

氧化应激生物标志物（8-OHdG）浓度与男、女尿样中邻苯二甲酸酯代谢物浓度逐渐呈现出显著相关性。而且这种关联性女性是最强的: 8-OHdG浓度与所分析的14种邻苯二甲酸酯代谢物的总浓度之间相关联,以及与两个单个化合物即邻苯二甲酸单乙酯和DEHP的代谢产物相关联。

对于男性而言, 8-OHdG浓度与DEHP和邻苯二甲酸单（2-异丁基）酯代谢物浓度相关联。先前的研究结果表明，DEHP暴露会导致男性精子畸形和某些激素水平异常以及女性不孕。与男性相比,女性尿液中几乎所有邻苯二甲酸酯代谢物浓度更高,只有一种例外。Kurunthachalam Kannan将此归因于女性更多地使用含有邻苯二甲酸酯类物质的化妆品,包括一些洗液、粉底液以及指甲油。

研究人员认为他们的数据表明,接触某些邻苯二甲酸酯可能导致氧化应激，而这种氧化应激可能会影响生育能力。这与早些时候来自生育和环境的纵向调查（LIFE）的研究结果是一致的，LIFE研究结果表明长时间男性接触某些邻苯二甲酸酯，其伴侣不容易怀孕。

美国马里兰州罗克维尔市的尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所（Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development）、德州农工大学农村公共卫生学院（Texas A&M Rural School of Public Health）以及纽约州立大学奥尔巴尼分校的研究人员合作，为了评估环境化学物质和欲怀孕夫妇受孕时间（time to pregnancy 简称TTP)）之间的关系，他们在2005～2009年之间招募了终止避孕措施而准备怀孕的501对夫妇进行相关研究。主要测评结果是受精优势率（Fecundability odds ratios，简称FORs)，对每一位研究对象的化学物质浓度在95%的置信区间按照年龄、身体指数、可铁宁（cotinine）、肌酸酐（creatinine）以及研究位置进行调整，同时考虑终止避孕的时间。夫妇完成采访和人体量化评估之后，再提供尿液标本以便进行双酚A(bisphenol A 简称BPA)和14种邻苯二甲酸酯代谢物定量分析。

研究人员采用高性能液相色谱串联电喷射三重-四极杆质谱仪（high-performance liquid chromatography with electrospray triple-quadrupole mass spectrometer）进行尿液分析。女性记录月经和每天的怀孕测试结果。夫妇评估直到人绒膜促性腺激素怀孕试纸检测呈现阳性或12个周期尚未怀孕为止。无论是女性还是男性BPA浓度都与TTP有关联。男人的尿液样本中邻苯二甲酸单甲酯、邻苯二甲酸单正丁酯、邻苯二甲酸单苄酯（monobenzyl phthalate）浓度与受孕时间延迟有关。

研究人员由此得出如下结论：选择男性而不是女性，暴露在邻苯二甲酸酯环境中，生殖力大约降低20%,评价夫妇双方接触邻苯二甲酸酯对于生殖力的影响，对于减少误差尤为重要。更多信息请浏览：Germaine M. Buck Louis, Rajeshwari Sundaram, Anne M. Sweeney, Enrique F. Schisterman, José Maisog, Kurunthachalam Kannan. Urinary bisphenol A, phthalates, and couple fecundity: the Longitudinal Investigation of Fertility and the Environment (LIFE) Study. Fertility and Sterility，Volume 101, Issue 5, May 2014, Pages 1359–1366. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.022.

美国杜兰大学（Tulane University）的泌尿科医生和生育研究人员Suresh C. Sikka，称这项研究设计良好而且非常重要,他完全同意Kurunthachalam Kannan对研究结果的解释。不过他补充道，尽管先前的研究已经确认氧化应激会导致生育率降低，但是还不清楚邻苯二甲酸酯暴露究竟会对氧化应激贡献几何。

常见邻苯二甲酸酯有害物质

邻苯二甲酸酯的结构通式见图3所示。R与R’可以相同，也可以不同，既可以是双酯也可以是单酯。当被用作塑料增塑剂时，一般指的是邻苯二甲酸与1～15个碳的醇形成的酯即R或（和）R’含有1～15个碳原子；其中邻苯二甲酸二辛酯或者邻苯二甲酸二(2-乙基已基)酯（DEHP）是最重要的品种。其中表1仅仅列举了邻苯二甲酸酯有害物质中的16种常见代表，更多信息请参考相关文献。

图3 邻苯二甲酸酯的结构通式

表1 16种常见邻苯二甲酸酯有害物

更多信息请浏览：http://www.biodiscover.com/news/research/113302.html