亨廷顿氏病的致病新机制：缺乏半胱氨酸生成酶CSE

诸平

 据美国化学会《化学与工程新闻》（Chemical & Engineering News）周刊网站2014年3月27日报道，科学家对于亨廷顿氏病（Huntington’s disease又称亨廷顿氏舞蹈症）的致病机理有了新认识，这种神经退化性疾病的致病机制，科学家终于确定了重复基因突变可能是导致神经退行性疾病——亨廷顿氏病发病的原因所在。

    美国约翰·霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）神经科学系、药理学与分子科学系以及神经病学系的研究人员合作指出，亨廷顿氏病是一种常染色体显性遗传疾病，与基因编码亨廷顿蛋白（huntingtin简称Htt)）突变有关，导致引起氧化应激、神经毒性、行为和运动改变的突变Htt(mutant Htt 简称mHtt) 的多聚谷氨酰胺重复扩大。亨廷顿氏病的特点是对纹状体的高度选择性和深度损伤,而纹状体是调节运动功能的。亨廷顿氏病的纹状体选择性可能反映了纹状体选择小G蛋白Rhes与mHtt结合，增强其神经毒性。mHtt引起神经退化的具体分子机制一直难以确定。但是约翰·霍普金斯大学医学院的科学家，他们的研究结果向人们展示了一种可能的分子机理，他们利用转基因小鼠展开研究，确定了罹患亨廷顿氏病的啮齿类动物和人类大脑纹状体区域广泛变性的原因：其丧失了生成半胱氨酸（cysteine）的能力。他们还发现喂给富含半胱氨酸的饮食可以减慢小鼠的疾病进程。半胱氨酸存在于小麦胚芽和乳清蛋白等食物之中。

  亨廷顿氏病中的突变蛋白质耗尽了半胱氨酸生物合成酶即丙氨酸丁氨酸硫醚γ裂解酶（cystathionine γ-lyase，简称CSE），所以使丙氨酸丁氨酸硫醚（cystathionine）在CSE作用下，将其转化为半胱氨酸的反应受到影响，丧失了生成半胱氨酸（cysteine）的能力，使半胱氨酸调解亨廷顿氏舞蹈症病理生理学的作用不复存在。此缺陷发生在转录水平,似乎反映出mHtt对特异性蛋白1的影响, 特异性蛋白1是CSE的转录激活因子（transcriptional activator），作为一种致病机制与CSE耗尽概念是一致的。在培养组织中，补充半胱氨酸可以逆转异常在亨廷顿氏舞蹈症，而且在完整的亨廷顿氏舞蹈症小鼠模型的实验中，也显示出对亨廷顿氏舞蹈症具有治疗作用。

纹状体是人体负责调节心情、运动和认知的大脑结构。在亨廷顿氏病患者中高达90%的纹状体区域退化。尽管人们早已知道亨廷顿氏病的潜在遗传突变，引起这种退化的确切病因却仍然是一个尚未解开的谜团。在2014年3月26日发表于《自然》(Nature)杂志上的研究报告中，约翰霍普金斯大学医学院的神经科学教授Solomon H. Snyder博士领导研究人员，追踪这一退化过程的根源至缺乏CSE。

　　亨廷顿氏病造成损害是因为异常的DNA编码生成了谷氨酰胺。健康个体在他们遗传密码的这一部分有15-20个DNA“重复”，而亨廷顿氏病基因携带者往往有多于36，甚至超过100个的重复。一名携带者所生的孩子有50/50的机会遗传这一疾病，重复数越多，这一无法治愈疾病的发病年龄则越早。

   Solomon H. Snyder实验室的分子神经科学家Bindu D. Paul博士正在研究缺失CSE的小鼠，CSE可帮助生成调节血压和心脏功能的半胱氨酸和硫化氢。Bindu D. Paul说，当她观察到突变小鼠的行为非常像亨廷顿氏病的患者时感到大为吃惊。她解释说，当将正常的小鼠从尾部倒吊起时，它会扭转身体，试图去咬触犯它的人手。但是她的CSE敲除小鼠却保持相对静止，将它们的爪子握在一起，她在亨廷顿氏病小鼠中也观察到过相同的行为。Bindu D. Paul说：“看起来像是有神经缺陷。但过去没有人关注过大脑中的CSE.”

    Paul和Snyder开始在小鼠和人类脑组织中监测CSE,发现病变组织中的CSE相当的少。所有人都携带着一些由亨廷顿氏病基因生成的正常亨廷顿蛋白，但目前对于这一蛋白的功能仍不清楚。而亨廷顿氏病患者还携带着一些突变的亨廷顿蛋白。Snyder和研究小组看到，突变蛋白将自身附着到负责开启/关闭CSE基因的一种关键蛋白上，最终导致病变啮齿动物和人类脑组织丧失半胱氨酸。

　　为了了解半胱氨酸丧失是否是导致亨廷顿氏病某些症状的直接原因，该研究小组转向了日常食物中很容易获得的物质来源，并喂给小鼠富含半胱氨酸的饮食。Paul说，结果是惊人的。当将这些小鼠从尾部倒吊起来时，它们恢复挣扎,只是活力比健康小鼠略差。它们能够更大力地握紧物体，相比于CSE敲除小鼠它们要经历更长的时间才会从平衡仪上跌落。它们的平均寿命延长了1-2周。

    Snyder和Paul说，他们对研究结果抱谨慎的乐观态度，指出尽管它们为亨廷顿氏病提供了一种可能的疗法，很明显高半胱氨酸饮食只能延缓而不能终止疾病的进程。此外，活体小鼠身上的结果有可能不会发生在人类身上。更多信息请浏览：

Bindu D. Paul, Juan I. Sbodio, Risheng Xu, M. Scott Vandiver, Jiyoung Y. Cha, Adele M. Snowman & Solomon H. Snyder. Cystathionine γ-lyase deficiency mediates neurodegeneration in Huntington’s disease. Nature, 2014,  

doi: 10.1038/nature13136.Published online 26 March 2014；

http://www.antpedia.com/news/20/n-393620.html