创建新药变得更容易

诸平

据物理学家组织网（Phys.org）2014年3月12日报道，美国斯克利普斯研究所( The Scripps Research Institute简称TSRI)的科学家，已经开发出一种可以使新药创建变得更加容易的新方法，此项研究成果3月12日已经在《自然》（Nature）杂志网站在线发表——Ri-Yuan Tang, Gang Li, Jin-Quan Yu. Conformation-Induced Remote meta-C–H Activation of Amines. Nature, 507, 215–220 (13 March 2014), DOI:10.1038/nature12963. Published online: 12 March 2014。

TSRI的科学家他们已经开发出一种修饰有机分子的方法,这种方法可以显著拓展开发新药和对现有药物改进的可能性。TSRI化学系教授，也是此项研究的资深作者于金泉（Jin-Quan Yu音译）说：“这是一种可以直接用于许多相关药用化合物的技术。”此创新使得通过将生物活性功能基附着于药物分子，来实现对现有有机化合物药物的修饰变得更加容易。一个典型的小分子药物其活性来自这样的官能团,而这些官能团是与由碳原子组成的、相对简单的骨架结构相连接在一起的。

推向边缘

化学家为了在碳原子上链接或者引入功能基团，花费了整整半个世纪左右的研究，而且设计了各种方法欲使新化合物形成或者对已有化合物进行修改，但至今某些类型的修改仍然是遥不可及。面对抗药性现状，科学家真得束手无策了吗？有一种可以使C-H键活化的方法被称为“meta”，翻译为中文有“变化”或者“改变”之意,这一修改涉及到一个辅助性分子临时性链接到一个碳原子上的方式，在此方法中辅助性分子通过最近邻的碳原子延伸到下一个最邻近的碳原子,在此调停而引入一个功能基团。因为会受到许多因素的影响，因此引入一个功能基并不是一件容易的事,但最主要的原因在于距离目标结合位点之遥远，还有就是受空间位阻等众多因素的影响，使功能基难以接近目标结合位点。典型的有机化合物骨架中的碳原子是以六元环的形式排列，因此要从这样一个碳原子，越过第二碳原子而达到第三碳原子，意味着几乎从六元环的这一边到达远在对面的另一边。

但是2012年, 于金泉和他的同事合作就已经发表了一篇里程碑式的论文,也在《自然》（Nature）杂志发表的,其中描述了一种方法是用一组化合物来完成这一壮举。他们设计了一种辅助分子,是具有长链结构的腈,它可以附加到某化合物的一个碳原子上,拱悬于相邻的碳原子之上,实际上是在其远端背面悬挂了一个钯原子，有点像起重机的长臂上吊着一个瞄准了目标碳原子破碎球。这里的钯原子将作为一种催化剂,使现有的链接基团（一般往往是氢原子）先驱逐出去，为新来者让出空位,使新的官能团与其结合。遵循同样的原则,于金泉的团队最近提出了一种使更具挑战性的有机化合物中C-H键活化的新模式。现在,在新研究中,研究人员以胺类化合物为例，展示了相同的任务。胺类化合物包括了医药方面重要的杂环胺类化合物等。这使得研究人员发现了一种方法，与他们以前的研究结果相比较，使用的辅助性分子或者称其为模板，在化学上是更简单的和对使用者更友好的化合物。

促进药物发现

对于这样一个不同寻常的项目, TSRI化学家用x射线晶体学以及核磁共振光谱学分析了其模板化合物的3D原子结构。研究结果显示,新模板有能力来调解新功能基团附着到一个遥远的碳原子上，可以通过轻微修改它的化学成分,包括选择合适的金属催化剂来调整其链接的部位。于金泉谈到，“关键是调整模板的形状来创建一个对目标C-H键有特别偏爱的倾向,同时模板向目标位点运动必须有效地利用超级反应催化剂。”使用这种新技术可以修改的化合物包括四氢喹啉（tetrahydroquinoline）、苯并嗪类（benzooxazines）、苯胺类（anilines）、苄胺类（benzylamines）、2-苯基吡咯烷类（2-phenylpyrrolidines）以及2-苯基哌啶类（2-phenylpiperidines）化合物。所有这些都是常用于药物化学的化合物，有可能是最终的药物化合物，也可能是制备药物的中间化合物。

于金泉现在与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）制药公司合作,利用他使C-H活化技术来研制潜在的新药化合物。于金泉认为这样能控制、远程激活C-H键的技术才刚刚开始被制药行业所采用,并再经过多年开发研究，应该对新药物发现提供积极地促进作用。更多信息请浏览原文：

Ri-Yuan Tang, Gang Li, Jin-Quan Yu. Conformation-Induced Remote meta-C–H Activation of Amines. Nature,507, 215–220 (13 March 2014), DOI:10.1038/nature12963. Published online: 12 March 2014。