噁二唑类化合物对付耐药菌

诸平

据美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）周刊网站2014年2月21日报道，美国圣母大学（University of Notre Dame）的研究人员报告一类可以绕过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 简称MRSA）耐药性的噁二唑类（oxadiazoles）化合物。由MRSA引起的感染很难治疗，这是一个严重的全球公共卫生难题,因为MRSA已经对许多类抗生素产生了抗药性。圣母大学的研究人员披露了他们发现的一种新型非-β-内酰胺（non-β-lactam）抗生素即噁二唑类（oxadiazoles）化合物，可以抑制MRSA的青霉素结合蛋白2a(penicillin-bindingprotein 2a简称PBP2a)。噁二唑类化合物显示出对万古霉素（vancomycin）和利奈唑胺（linezolid）具有抗药性的MRSA以及其它革兰氏阳性菌株的杀菌活性，小鼠感染模型的体内实验是有效的,并有100%的口服生物利用度。

金黄色葡萄球菌是非常常见的病菌，据调查，大约25%~30％的人的鼻腔中都生长着这种病菌，在健康人的皮肤上也经常发现。有时候它会进入人体内而引起感染。这种感染轻微的会在皮肤上长疮和丘疹，严重的则可引起肺炎或血液感染。对葡萄球菌引起的感染通常用青霉素类的抗生素甲氧西林治疗，在大部分情况下非常有效。但是有些葡萄球菌菌株对甲氧西林形成了抗药性，也就是MRSA。

首例MRSA是1961年发现于英国，之后以惊人的速度在世界范围内蔓延，目前在美国每年有27.8万人因为感染MRSA而住院治疗(2007年感染人数88万,医院住院患者感染比例为2.4%,每一位MRSA感染至少需要花费1万美金，MRSA感染者每年耗费约80亿美金，MRSA感染者中死亡人数占5%，每年因为MRSA感染者而死亡人数在2～4万人之间)，有1.9万人因此感染而丧生。MRSA毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强，只不过由于它抗甲氧西林，使得治疗更为困难而已。最近流行的这种MRSA变体是于1997年在纽约首先发现的，它由于有一种被称为PVL的基因编码毒性较强的毒素，后果会更严重。MRSA以前主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有管子通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。但是这种变体似乎能够感染健康人，在医院之外也开始传播，在拥挤的监狱中颇为流行。在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发。多数感染者是男同性恋者，但它可能并非性传染病，而是在皮肤接触中传染的。此外，那些从事身体接触的体育项目的运动员、小学生、新生儿也是高危人群。据洛杉矶郡卫生部发布的消息说，在郡监狱中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治疗。在洛杉矶市发现数十名男同性恋者被感染，另有35名小学生入院治疗。该病菌可能已跨过大西洋，在欧洲已检测到类似的病菌。

这种抗药性病菌绝对不是可以抵抗所有的抗生素和药物。事实上，几种常见的抗生素都可以杀死它，通常用万古霉素治疗。对只是皮肤感染的患者，大多数甚至用不着使用抗生素，简单地排脓、包扎伤口就足以对付。如果使用抗生素治疗，则应该坚持服完整个疗程的药。只是携带了病菌而未引起感染的人通常无需治疗。为避免病菌的传播，美国疾病控制中心建议对MRSA病人在单独的病房中隔离治疗，探视病人后要洗手，如果有可能接触到病人的体液，则要戴上一次性手套。为防止被感染上MRSA，平时应做好个人卫生：用皂洗手保持手的清洁；清理、包扎创伤直到愈合；避免接触他人的伤口或伤口流出物。

从长远来看，超级病菌将会在全世界流行，并对越来越多的抗生素产生抗药性，这才是更让人担心的。抗药性病菌的产生是使用抗菌药物无法避免的结果。每一种抗菌药物进入临床使用后，伴随而来的是出现抗药性病菌。有人可能会问：是因为抗菌药物的刺激使得细菌产生突变，从而具有了抗药性呢，还是细菌本来就存在着少数具有抗药能力的突变株，抗菌药物对细菌作了筛选，使得有抗药能力的突变株占了优势？也就是说，抗药性的产生是因为用进废退，还是因为自然选择？早在20世纪40年代，微生物学家已经用一系列巧妙的实验证明了细菌在接触抗菌药物之前，就已存在具有抗药能力的突变株，在这个问题上，自然选择学说是正确的。我们实际上是用抗菌药物对细菌进行了一次自然选择，在绝大多数普通细菌被杀死后，原先并不占优势的、具有抗药性的“超级细菌”存留下来开始大量繁衍。

分子生物学产生以后，对细菌抗药性的机理有了透彻的了解。至今我们已发现细菌可通过5种方式抵抗药物作用：即产生酶（具有催化能力的蛋白质），使药物结构发生改变或失去活性；改变与药物结合的部分，使之不与药物结合；改变细菌细胞壁的通透性，使药物不能进入细菌；把药物排出细菌；形成一层特殊的膜把细菌包围、保护起来。例如，甲氧西林之所以能够杀死病菌，是由于它能够和细菌中一种被称为青霉素结合蛋白的酶结合，使这种酶失去活性。这种酶参与细菌细胞壁的合成，一旦失去活性，细菌无法形成细胞壁，就被杀死了。但是MRSA可产生一种特殊的青霉素结合蛋白变体，它不容易与甲氧西林结合，在细菌中的其他青霉素结合蛋白都因为与甲氧西林结合而失活后，这种蛋白变体可替代它们完成细胞壁合成的功能，从而产生抗药性。万古霉素是一种糖肽类抗菌药物，它和细菌中的另一种分子（细胞壁肽聚糖前体五肽）结合而抑制细菌细胞壁蛋白合成，因此使用万古霉素仍然可以杀死MRSA。但是滥用万古霉素则会产生别的抗药病菌，最常见的是耐万古霉素肠球菌。

开发新的抗菌药物可以防治已有的抗药病菌，但是迟早又会产生新的抗药病菌。细菌的抗药性是不可避免的，然而并不是不可以控制的。导致超级病菌流行的重要原因是滥用抗菌药物。现在不仅医院、农场、养殖场不必要地大量使用抗菌药物，甚至日常生活中，也频繁使用抗菌药物，无意之中时时刻刻随时随地在对细菌进行筛选，使耐药细菌有更良好的生存环境，从而导致超级病菌越来越流行。因此要减少细菌抗药性，最重要的措施是合理选择、使用抗菌药物。

美国圣母大学研究人员，用噁二唑类（oxadiazoles）化合物（见Fig. 1）来对付MRSA。在对小鼠的研究结果证明,这种化合物可以击退由MRSA引起的侵袭性感染。此项研究成果已经在《美国化学会志》（J. Am. Chem.Soc.）网站2014年2月11日发表——PeterI. O’Daniel, Zhihong Peng, Hualiang Pi, Sebastian A. Testero, Derong Ding, Edward Spink, Erika Leemans, MarcA. Boudreau, Takao Yamaguchi, Valerie A. Schroeder, William R. Wolter, Leticia I. Llarrull, Wei Song, Elena Lastochkin, Malika Kumarasiri, Nuno T. Antunes, Mana Espahbodi, Katerina Lichtenwalter, Mark A. Suckow, Sergei Vakulenko, Shahriar Mobashery, Mayland Chang. Discovery of a New Class of Non-β-lactam Inhibitors of Penicillin-Binding Proteins with Gram-Positive Antibacterial Activity. J. Am. Chem. Soc.,Publication Date (Web): February 11, 2014, DOI: 10.1021/ja500053x

  

MRSA Killer

In studies in mice, this compound could beat back aggressive infections caused by methicillin-resistantStaphylococcus aureus.

Credit: J. Am. Chem. Soc.

圣母大学的Mayland Chang 认为，普通金黄色葡萄球菌依靠4个青霉素结合蛋白质，通过合成肽聚糖（peptidoglycans）来构造其细菌细胞壁。β-内酰胺抗生素（β-lactamantibiotics）如青霉素通过抑制这些蛋白质发挥作用以及扰乱细胞壁构建而达到灭杀细菌之目的。但MRSA对于这些抗生素无动于衷,因为它有第五个可以与青霉素结合的PBP2a蛋白质，这种蛋白质抵制药物分子,使肽聚糖继续合成。

Mayland Chang和他的同事们怀着发现新的PBP2a抑制剂的希望,用计算程序筛选了120万种化合物,评估了每一种分子适应PBP2a晶体结构的活性部位情况。随后研究人员选择出高效化合物,利用其作为起点寻找在培养液中可以抑制耐药细菌的生长的相关分子。经过两轮的实验室测试,他们选择出了使实验小鼠致命性最强的3种化合物。Mayland Chang说,研究人员给老鼠致死剂量的MRSA,然后再给予其一剂实验性药物。最有效的化合物使实验小鼠一半得救，口服药剂量按照动物体重计为44 mg/kg,虽然不像万古霉素等治疗MRSA抗生素那样有效,但仍是一个合理的剂量。此外, 啮齿动物咽下此化合物后100%达到了循环系统,这也是一种不错的属性,考虑到有效的方法必须注射万古霉素。下一步计划是继续调整噁二唑类化合物的结构来提高其抗菌活性。更多信息请浏览原文：Discovery of a New Class of Non-β-lactam Inhibitors ofPenicillin-Binding Proteins with Gram-Positive Antibacterial Activity. J. Am. Chem. Soc., Publication Date (Web): February 11, 2014, DOI: 10.1021/ja500053x