细菌营养受限：发现抗生素的新途径

诸平

据美国化学会《化学与工程新闻》（C&EN）周刊2013年10月21日出版的最新一期报道，在药物发现研究方面，科学家采用营养限制技术来寻找代谢拮抗剂。下左图是MAC13772阻断细菌中生物素生物合成过程中的一步反应，而MAC13772是通过营养限制菌而发现的，其中ACP 为酰基载体蛋白质（acylcarrierprotein）。

细菌擅长回避抗生素。它们的这种特性特别适合用来开发抗感染药物,成为一些再不能有效治疗顽疾的克星,因此想方设法寻找新的抗生素就是药物开发研究的重中之重。

除了抗生素阿森纳（arsenal）之外，还有很多抗生素对于阻止细菌代谢可能是有价值的,但是它们非常少见，而且难以识别。不过加拿大麦克马斯特大学（McMaster University）的研究人员发现了一种筛选这类化合物的新方法，使得寻找那些阻止细菌代谢有价值的菌株变得更容易一些，他们的研究成果2013年10月13日已经在《自然化学生物学》杂志网站发表-——Soumaya Zlitni, Lauren F Ferruccio & Eric D Brown. Metabolic suppression identifies new antibacterial inhibitors under nutrient limitation. Nature Chemical Biology，(2013). doi: 10.1038 / nchembio.1361. Publishedonline：13 October 2013.

通常用于检测抗菌活性与健壮细菌生长是在营养丰富的细胞培养基中进行，而加拿大麦克马斯特大学生物化学和生物医学系、化学与化学生物学系以及Michael G. DeGroote传染病研究所（Michael G. DeGroote Instituteof Infectious Disease Research）的Soumaya Zlitni，Lauren F. Ferruccio以及Eric D. Brown等人，他们通过采用限制营养来控制细菌生长，一个已知条件就是增加菌株对影响其代谢途径药物的脆弱性。Eric D. Brown研究小组利用这种技术发现了3种合成化合物，它们会干扰细菌代谢路径,即甘氨酸代谢（glycinemetabolism）、对氨基苯甲酸的生物合成以及生物素生物合成。研究人员确定了3种化合物的抗菌作用机制,通过对使细菌受到影响的特定代谢物测试，来识别这些化合物在每个途径中的干扰情况。

现行的两种抗生素也具有阻止细菌新陈代谢的作用。但到目前为止还没有一种系统的方法来寻找这样的抗生素，而新技术则有助于填补这方面的空白。Eric D. Brown说：“我们认为这种方法可能作为一个商业平台有潜在应用价值。”

美国麻省总医院（Massachusetts General Hospital）和波士顿Broad研究所的病原治疗专家Deborah Hung对于该技术评论认为：“对抗生素而言是一个有用的探针。我不愿说这将改变抗生素的发现，但它揭示了一个很重要的问题,那就是在细菌感染期间，体内的目标是必不可少的,确切的微环境可能不同或者是很难定义的。但是，对于理解由新识别的小分子抑制细菌新陈代谢机制来说，这的确是一种很有价值的方法。”

表征生物系统新药和化学探针受到阻碍，是因为生物活性分子的作用机制识别困难。但是，加拿大麦克马斯特大学的研究人员他们提出了一种代谢物抑制方法，在营养限制条件下来探讨抗菌化合物的作用机理。他们组装了大量的可以筛查抑制分子抑制剂的代谢物，进一步确定了在营养限制条件下的大肠杆菌生长抑制剂，并绘制它们与研究人员预先设计的代谢物阵列相互作用图。这种策略导致3种新抗菌化合物的发现和鉴定，三种新抗菌化合物分别是

MAC168425（3-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)propan-1-one）、

MAC173979（3,3-dichloro-1-(3-nitrophenyl)prop-2-en-1-one）以及

MAC13772（2-(2-nitrophenylthio)acetohydrazide）。其结构式见“三种新抗菌化合物”。

  研究结果已经表明,MAC168425干扰甘氨酸代谢,MAC173979是一种对氨基苯甲酸生物合成的时间依赖性抑制剂,而MAC13772则抑制生物素的生物合成。面对这种情况研究者得出如下结论,代谢物抑制分析是一种有效的方法,重点是这些化合物损害代谢功能的作用机理研究。这样的生物活性可以作为细菌生理学的化学探针，也可以引导抗菌药物的开发。更多信息请浏览：

http://www.nature.com/nchembio/journal/vaop/ncurrent/full/nchembio.1361.html

http://cen.acs.org/articles/91/i42/Starving-Bacteria-Find-Antibiotics.html