抗癌新药物的奇效需要进一步证实

诸平

据布伦达·古德曼(Brenda Goodman) 记者为物理学家组织网（Phys.org）2013年5月16日撰文的报道，美国耶鲁大学（Yale University）研究人员的早期研究发现，他们研发的一种新药可以使几种形式的肿瘤生长得到遏制。这种新药是目前处于实验阶段的一种药物，其作用是提高癌症肿瘤病人自身的免疫系统来达到抗癌之目的。而且适用的对象是那些其它治疗方法无能为力的癌症患者。这种药物的作用机理是与癌症细胞表面上的PD-L1蛋白质结合，因为PD-L1蛋白质可以使癌细胞伪装而躲避免疫系统的识别，它就类似于一个隐形装置。目前诸多研究表明，多种人类肿瘤大量表达的PD-L1分子与患者临床病理特征及预后紧密相关，成为肿瘤检出和预后判断的新的生物学指标。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，与T细胞上的受体PD-1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的诱导凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。

耶鲁大学医学肿瘤学首领也是此研究的作者罗伊·赫伯斯特（Roy Herbst）博士说，“这种(蛋白质)允许肿瘤细胞无限制地生长，对病人造成伤害。” 但随着此蛋白质被封锁,免疫系统能看到并摧毁癌细胞。接受试用安全研究的140名患者中,有29人(占21%)至少用药治疗3个月后，首先看到显著的肿瘤收缩现象。在整个试用期间有26例有显效反应，其中有些人已经用药物超过一年;而且有一例患者的肿瘤完全消失。这种药物显示出对于多种癌症有疗效，其中包括一些最难治疗的癌症如非小细胞肺癌、黑色素瘤、皮肤癌、结肠直肠癌、肾癌以及胃癌等。赫伯斯特博士他自己一直测试癌症治疗新药有20年之久，他认为此药的确具备了一种神奇药物所具有的特点。这项研究是由Genentech /罗氏公司资助的，该公司正在开发这种药物。上述结果是周三（2013年5月15日）在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）年会会议新闻发布会上提前透露的消息，该学会年会将在2013年5月31日在芝加哥召开。

在医学会议上介绍的研究结果被认为是初步的,因为他们的研究成果并未按照在医学杂志上发表的要求经过严格审查。有人认为目前至少有4家公司即默克公司(Merck)、百时美施贵宝公司（Bristol-Meyers Squibb）、医学免疫公司（MedImmune）以及Amplimmune公司也正竞相开发以PD-L1为目标的药物或与PD-L1结合的分子（PD-1）。但是美国巴尔的摩（Baltimore）的Johns Hopkins Sidney Kimmel综合癌症中心（Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center），癌症免疫学主任德鲁·帕多尔（Drew Pardoll）博士认为, 在癌症治疗的历史方面，他并不认同已经有5家公司或者更多的公司大家几乎同时以相同的方式开发目标抗体的看法。帕多尔博士正在为百时美施贵宝测试一种以PD-1为目标的药物，但是他以前并没有参与这种药物的研发。

这些药物是一轮新的治疗手段，可以通过刺激免疫系统承担起肿瘤治疗的重任。这些药物是建立在成功药物的基础上, 如普罗文奇（Provenge）作为第一个癌症免疫疗法,2010年被批准治疗前列腺肿瘤,而Yervoy是2011年被批准治疗转移性黑色素瘤。

2010年春天，美国FDA批准了普罗文奇（Provenge）的制售申请。普罗文奇是树突时代公司（Dendreon Corp.）研发的治疗晚期前列腺癌的疫苗。它被誉为首个获批的癌症治疗疫苗，尽管这种药物本身主要是由病人自己的细胞组成的，普罗文奇还是为它的研发者赚了上百万美金。为了生产这种药剂，公司需要从病人的血液中获取免疫细胞，然后让这些免疫细胞接触在前列腺癌细胞中发现的一种蛋白质，这种蛋白会刺激产生免疫应答。然后，公司再将这些带着前列腺癌“通缉令”的细胞重新注射到病人体内。免疫细胞会锁定已经扩散到全身的前列腺癌细胞。由于它们只会专一的攻击癌细胞，普罗文奇这种药物不会影响到健康细胞，能对化疗常见的可怕副作用有所限制。临床试验发现，普罗文奇能够帮助患者延长4个多月的生命。

2011年3月25日，美国FDA发布公告，批准Yervoy（活性成分为易普利姆玛即ipilimumab音译）用于治疗晚期（转移性）黑色素瘤。黑色素瘤是最危险的皮肤癌类型。经Yervoy治疗后，黑色素瘤患者生存时间将延长。Yervoy是一种单克隆抗体，已知可阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原或CTLA-4等分子。CTLA-4可能在减缓或关闭人体免疫系统中发挥作用，影响免疫系统攻击癌细胞的能力。Yervoy可能通过让机体免疫系统识别、瞄准、攻击黑色素瘤细胞发挥作用。

通过一项纳入676例黑色素瘤患者的国际研究，确立了Yervoy的安全性和有效性。这些患者的疾病已扩散或者无法手术切除。这项研究旨在衡量总生存状况，即从该治疗开始直到患者死亡的时间。经随机分组的患者接受Yervoy加上一种被称为gp100的试验性肿瘤疫苗治疗，或是只接受Yervoy治疗，或是只接受疫苗治疗。那些接受了Yervoy与疫苗组合治疗或者单独使用Yervoy治疗的患者，平均生存时间约10个月，而那些只接受试验性疫苗的患者平均生存时间为6.5个月。

虽然癌症患者的生存期时间延长了，但是同时也存在着一定的副作用。与使用Yervoy相关的自身免疫反应所导致的常见副作用包括疲乏、腹泻、皮疹、内分泌不足（腺体或激素）和肠炎（结肠炎）等。严重的、甚至是致命的自身免疫反应，可见于12.9%经Yervoy治疗的患者。当发生严重副作用时，应停用Yervoy，并开始皮质类固醇治疗。不过应该说明，并非所有患者都对这种治疗产生反应。在某些情况下，有些产生反应的患者在几周时间内也并没有看到任何改善。由于存在与Yervoy相关的罕见和严重的副作用，该疗法被“风险评估和减低策略”（Risk Evaluation and Mitigation Strategy）批准，以告知医疗专业人员这些严重的风险。药物治疗指南也将同时提供给患者，以告知他们用药治疗过程中存在的潜在副作用。

“晚期黑色素瘤是毁灭性的，只有极少的治疗方案可提供给患者，而且以前，这些方案中没有一个能延长患者的生命”，FDA药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任Pazdur博士说。“Yervoy是第一个被FDA批准、并能清楚显示转移性黑色素瘤患者用药后可延长生存时间的治疗方法。”黑色素瘤是皮肤疾病导致死亡的首要原因。根据美国国家癌症研究所的数据，2010年，在美国估计有近7万例新诊断的黑色素瘤病患者，约8700人死于这种疾病。

德鲁·帕多尔博士说，Yervoy在免疫反应初发挥作用，唤醒昏睡中的T细胞开始工作。而PD-1和PD-L1药物发挥作用较晚，而且是在细胞水平上发挥作用。他认为这是一种全新的治疗方法,早期的数据看起来那么令人印象深刻, 他认为这只是生物技术公司和大型制药公司在这一领域研究中许多振奋人心的事件中的一项。为了理解为什么研究者们如此激动,就是因为大多数癌症治疗药物在早期试验中疗效不佳。

2005年8月发表在《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）杂志上的一项研究发现，早期试验的癌症药物中间派应答率（middle-of-the-road response rates）仅有3%,最好的应答率达到18%。在某种程度上，应答率如此惨淡是因为医生通常过于保守，拒绝给癌症患者试用未经证实的药物,直到他们别无选择的情况下，才有可能选择其他未经证实的药物进行尝试。

在这项研究中的所有病人尽管之前有过几次治疗，但是一直检测其癌症进展。大多数人已经被确诊他们的癌症扩散到原有病灶之外的其他位置。帕多尔说他对这些癌症患者服用新药之后，病情得到有效控制，患者生存期时间的延长影响深刻。病人中间的抗PD-1反应一直跟踪一年多,大约2/3的患者在一年之后还有响应，这是采用化疗难以看到的现象，当然就是采用当前的靶向疗法也是无法看到的。因此研究者认为这是由于免疫系统被重新唤醒所致。如果是这样的话,可以中止抗体,患者的免疫系统会接管并保持癌症陷入绝境吗?需要进一步深入研究才有可能给出回答。尽管这些药物有巨大的希望,研究人员说他们也密切关注可能会引起的不良反应,其中一些已经是非常严重的。但是，有些病人有副作用,研究人员认为是由于自身免疫所致，视友为敌，错误地攻击自己的器官和组织而引起的副作用。这些副作用包括肺和肝脏炎症、皮疹以及低血糖等,也许是因为甲状腺的问题。

一项发表在2012年6月发行的《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上的研究成果,其中涉及3个病人服用一种抗PD-1药物死于肺炎。研究人员说,他们正在努力研究为什么这些药物对于肺毒性特别强，以及如何来减轻它们的不良反应。罗伊·赫伯斯特说：“我们需要对其毒性小心谨慎, 我们正在取得的进展是伟大的,现在我们需要去进行随机试验，进一步证实其有效性。”

More information: To find clinical trials that are testing immunotherapy drugs, head to the Cancer Immunotherapy Trials Network.

Journal reference: Clinical Cancer Research；New England Journal of Medicine