揭示新的DNA结构:一个可能重新定义糖尿病治疗的突破

诸平

Crystal of the 4C i-motif, used in X-ray experiments. Credit: Dilek Guneri et al, UCL School of Pharmacy

据《科技日报》（SciTechDaily）网站2024年9月19日刊发来自英国伦敦大学学院（University College London）提供的消息，揭示新的DNA结构:一个可能重新定义糖尿病治疗的突破（Revealing New DNA Structures: A Breakthrough That Could Redefine Diabetes Treatment）

研究人员发现了胰岛素基因（insulin gene）中另一种DNA结构的晶体结构，从而深入了解了胰岛素在糖尿病中的作用。晶体学（crystallography）上的这一突破可以通过理解和操纵DNA的形状为糖尿病的靶向治疗铺平道路。

不同的DNA结构（Alternative DNA Structures）

由伦敦大学学院（UCL）领导的一个研究小组，揭示了胰岛素基因的另一种DNA形状的第一个晶体结构。人们普遍认为DNA是由相互缠绕的两条链组成的，即所谓的双螺旋结构，但DNA也有可能改变形状和结构。这项发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的新研究——Dilek Guneri, Effrosyni Alexandrou, Kamel El Omari, Zuzana Dvořáková, Rupesh V. Chikhale, Daniel T. S. Pike, Christopher A. Waudby, Christopher J. Morris, Shozeb Haider, Gary N. Parkinson, Zoë A. E. Waller. Structural insights into i-motif DNA structures in sequences from the insulin-linked polymorphic region. Nature Communications, 2024, 15(1): 7119. DOI: 10.1038/s41467-024-50553-0. Published online: 20 August 2024. 首次通过结晶方式揭示了一种名为i-motif的DNA的结构细节。

参与此项研究的除了来自英国伦敦大学学院的研究人员之外，还有来自英国钻石光源（Diamond Light Source, Harwell Science and Innovation Campus, Chilton, Didcot, OX11 0DE, UK）以及捷克科学院生物物理研究所（Institute of Biophysics of the Czech Academy of Sciences, Královopolská 135, 612 00, Brno, Czech Republic）的研究人员。

来自i-Motif DNA研究的见解（Insights From i-Motif DNA Research）

共同主要作者、伦敦大学学院药学院（UCL School of Pharmacy）的Zoё Waller博士说：“DNA是我们的遗传物质，它的结构通常看起来有点像一个被称为双螺旋的扭曲的梯子。这种形状是标志性的，但存在另一种DNA结构，并且被认为可能在糖尿病或癌症等遗传疾病的发展中发挥作用。”

研究人员专注于i-motif DNA，它具有类似于结（knot）的连锁结构，直到2018年才被证实在活的人类细胞中发现。

Zoё Waller博士说:“以前人们知道，胰岛素基因中有一个DNA区域可以折叠成不同的DNA结构和形状。人们还知道，这一DNA区域在人与人之间是不同的。我们的工作表明，这些不同的序列变体折叠成不同的DNA形状。”

DNA结晶的先进技术（Advanced Techniques in DNA Crystallization）

科学家们采用了一种晶体学技术（crystallography technique），将含有DNA的溶液浓缩，使晶体形成，这是研究人员使用X射线晶体学观察DNA结构的重要方法。

Zoё Waller博士解释说:“我们能够结晶出一种叫做‘i-motif’的四链DNA结构（four-stranded DNA structure）。我们的晶体使我们能够通过X射线准确地确定DNA的结构。这表明，某些DNA序列具有特殊的、额外的相互作用，这有助于它们更容易形成不同的DNA结构。”

对糖尿病治疗和药物设计的启示（Implications for Diabetes Treatment and Drug Design）

研究小组证明，胰岛素基因的不同序列变体形成了不同的DNA结构，这反过来又会影响胰岛素的开启或关闭。

通过展示DNA的形状如何影响胰岛素基因的功能，他们希望他们的发现可以指导未来糖尿病治疗的研究。科学家们开发的晶体结构可以使基于计算的药物发现用于针对胰岛素基因的i-motif，因为当科学家们知道特定的3D形状时，他们可以数字化地设计分子并对其进行建模，看看它们是否合适。当科学家们知道哪一种化学物质最适合药物目标时，他们就可以使用特定的化学物质开发新药，这一过程被称为理性设计（rational design）。

作为这种类型的第一个晶体结构，研究人员表示，除了胰岛素基因(形成这种形状的DNA)外，它还可以作为基因组中其他目标的模型。

Zoё Waller博士补充说:“这项研究意味着现在我们可以利用DNA的形状来设计分子来结合这些结构，这些结构可以开发成药物，甚至可能是潜在的药物。”

另外，伦敦大学学院药学院(UCL School of Pharmacy)在表征另类DNA结构方面有着悠久的历史，从2011年的一项研究中发现了一种名为G -四重体(G-quadruplex)的不同DNA结构的第一个晶体结构，到2018年发现人类端粒(human telomere)可以形成连接。

这项研究得到了英国糖尿病协会（18/0005820/DUK_/Diabetes UK/United Kingdom）、英国关节炎研究机构（CC1078/ARC_/Arthritis Research UK/United Kingdom）以及欧盟地平线2020研究与创新计划{ European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (project No 692068: BISON)}的资助。核磁共振是由弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）通过英国医学研究理事会（MRC）生物医学核磁共振中心（MRC Biomedical NMR Centre）提供支持。而弗朗西斯·克里克研究所的核心资金来自英国癌症研究中心{ Cancer Research UK (CC1078)}、英国医学研究理事会{UK Medical Research Council (CC1078),}和英国惠康信托基金{WT_/Wellcome Trust/United Kingdom(CC1078)}。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Crystallized alternative DNA structure sheds light on insulin and diabetes

https://www.ucl.ac.uk/news/2024/sep/crystallised-alternative-dna-structure-sheds-light-insulin-and-diabetes

https://www.myscience.org/news/2024/crystallised_alternative_dna_structure_sheds_light_on_insulin_and_diabetes-2024-ucl

Abstract

The insulin-linked polymorphic region is a variable number of tandem repeats region of DNA in the promoter of the insulin gene that regulates transcription of insulin. This region is known to form the alternative DNA structures, i-motifs and G-quadruplexes. Individuals have different sequence variants of tandem repeats and although previous work investigated the effects of some variants on G-quadruplex formation, there is not a clear picture of the relationship between the sequence diversity, the DNA structures formed, and the functional effects on insulin gene expression. Here we show that different sequence variants of the insulin linked polymorphic region form different DNA structures in vitro. Additionally, reporter genes in cellulo indicate that insulin expression may change depending on which DNA structures form. We report the crystal structure and dynamics of an intramolecular i-motif, which reveal sequences within the loop regions forming additional stabilising interactions that are critical to formation of stable i-motif structures. The outcomes of this work reveal the detail in formation of stable i-motif DNA structures, with potential for rational based drug design for compounds to target i-motif DNA.