激素悖论:睾酮如何同时助长和抑制癌症

诸平

A Duke Cancer Institute study has clarified a treatment paradox in prostate cancer, showing how different testosterone levels affect tumor behavior. The research explains why blocking testosterone can inhibit early cancer growth, while high levels can halt progression in advanced stages, providing a basis for new therapeutic approaches.

据美国杜克大学医学中心（Duke University Medical Center）2024年9月7日提供的消息，激素悖论:睾酮如何同时助长和抑制癌症（A Hormonal Paradox: How Testosterone Can Both Fuel and Suppress Cancer）。

从历史上看，用药物抑制男性激素是有益的，但在更晚期的病例中，增加激素水平可能具有显著的临床优势。最近在前列腺癌(Prostate Cancer)治疗中出现了一个悖论:在早期疾病中，阻断睾丸激素(testosterone)的产生可以阻止肿瘤的生长，而在疾病晚期，提高这种激素可以延缓疾病的进展。

无法理解不同水平的同一种激素如何在前列腺肿瘤中产生不同的效果，这一直是开发利用这种生物学的新疗法的障碍。

现在，杜克癌症研究所(Duke Cancer Institute)领导的一项在唐纳德·麦克唐纳博士(Donald McDonnell, Ph.D.)实验室进行的研究，为这个谜题提供了所需的答案。相关研究结果于2024年9月3日已经在《自然通讯》（Nature Communications）杂志网站在线发表——Rachid Safi, Suzanne E. Wardell, Paige Watkinson, Xiaodi Qin, Marissa Lee, Sunghee Park, Taylor Krebs, Emma L. Dolan, Adam Blattler, Toshiya Tsuji, Surendra Nayak, Marwa Khater, Celia Fontanillo, Madeline A. Newlin, Megan L. Kirkland, Yingtian Xie, Henry Long, Emma C. Fink, Sean W. Fanning, Scott Runyon, Myles Brown, Shuichan Xu, Kouros Owzar, John D. Norris, Donald P. McDonnell. Androgen receptor monomers and dimers regulate opposing biological processes in prostate cancer cells. Nature Communications, 2024; 15 (1), Article number: 7675. DOI: 10.1038/s41467-024-52032-y. Published: 03 September 2024. 

参与此项研究的有来自美国杜克大学医学院（Duke University School of Medicine, Durham, NC, USA）、美国圣地亚哥百时美施贵宝制药公司（Bristol Myers Squibb, San Diego, CA, USA）、美国波士顿的丹娜-法伯癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA）、美国梅伍德的洛约拉大学（Loyola University, Maywood, IL, USA）以及美国三角国际研究中心（RTI International, Research Triangle Park, NC, USA）的研究人员。

此研究发现，当睾丸激素水平非常低的时候，前列腺癌细胞天生就有一个允许它们增殖的系统。但当激素水平升高到与正常前列腺相似时，癌细胞就会分化。

荷尔蒙影响的机制(Mechanisms of Hormonal Influence)

杜克大学医学院药理学和癌症生物学系（Department of Pharmacology and Cancer Biology, at Duke University School of Medicine）研究助理教授、首席研究员拉希德·萨非（Rachid Safi）博士说：“几十年来，前列腺癌内分泌治疗的目标一直是实现雄激素受体功能的绝对抑制，雄激素受体是一种感知睾丸激素水平的蛋白质。这是一个非常有效的策略，导致总体存活率的大幅提高。

不幸的是，大多数晚期转移性疾病患者在接受抑制雄激素信号的药物治疗后，会发展成一种侵袭性疾病，而这种疾病的治疗选择有限。”

研究小组结合了遗传、生化和化学方法，确定了前列腺癌细胞识别不同水平最常见的雄激素——睾丸激素(testosterone)并做出不同反应的机制。

来自新研究的见解(Insights from New Research)

事实证明，这相当简单。当雄激素水平较低时，雄激素受体就会在细胞中单独活动。在这样做的过程中，它激活了导致癌细胞生长和扩散的途径。然而，随着雄激素的增加，雄激素受体被迫成为像情侣一样的一对，创造出一种阻止肿瘤生长的受体。

唐纳德·麦克唐纳说：“大自然设计了一个系统，低剂量的激素刺激癌细胞增殖，高剂量的激素导致分化并抑制生长，使同一种激素发挥不同的功能。”

近年来，临床医生已经开始使用每月一次的高剂量睾酮注射来治疗晚期、治疗难治性前列腺癌患者，这种技术被称为双极雄激素疗法(bi-polar androgen therapy简称BAT)。由于无法理解这种干预是如何起作用的，阻碍了它作为前列腺癌患者的主流治疗方法的广泛采用。

“我们的研究描述了BAT和类似的方法是如何工作的，可以帮助医生选择最有可能对这种干预有反应的病人，”唐纳德·麦克唐纳说。“我们已经开发出了利用这种新机制的新药，并将其作为前列腺癌的治疗方法用于临床评估。”

该研究得到了美国国家癌症研究所{National Cancer Institute (NCI grant 1R01-CA271168)}、美国国家癌症研究所P30癌症中心{NCI P30 Cancer Center Support Grant (CCSG, P30CA014236)}、美国北卡罗来纳生物技术中心（North Carolina Biotechnology Center）的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Duke University Medical Center. "Study solves testosterone's paradoxical effects in prostate cancer." ScienceDaily, 4 September 2024.

https://medicalxpress.com/news/2024-09-testosterone-paradoxical-effects-prostate-cancer.html

Abstract

Most prostate cancers express the androgen receptor (AR), and tumor growth and progression are facilitated by exceptionally low levels of systemic or intratumorally produced androgens. Thus, absolute inhibition of the androgen signaling axis remains the goal of current therapeutic approaches to treat prostate cancer (PCa). Paradoxically, high dose androgens also exhibit considerable efficacy as a treatment modality in patients with late-stage metastatic PCa. Here we show that low levels of androgens, functioning through an AR monomer, facilitate a non-genomic activation of the mTOR signaling pathway to drive proliferation. Conversely, high dose androgens facilitate the formation of AR dimers/oligomers to suppress c-MYC expression, inhibit proliferation and drive a transcriptional program associated with a differentiated phenotype. These findings highlight the inherent liabilities in current approaches used to inhibit AR action in PCa and are instructive as to strategies that can be used to develop new therapeutics for this disease and other androgenopathies.