化学合成: 吡啶类骨架编辑的新策略

诸平

The skeletal editing of pyridines is a useful technique in organic synthesis, and one which is promising as regards the development of new drugs. The process resembles an ’operation’ on a molecule, surgically removing one fragment and skilfully attaching another one. © University of Münster - Studer working group

据德国明斯特大学（University of Münster）2024年1月18日提供的消息，化学合成:吡啶类骨架编辑的新策略（Chemical synthesis: new strategy for skeletal editing on pyridines）。

明斯特大学和中国武汉大学的化学家们对环状化合物进行了化学手术(“chemical surgery”)，相关研究结果于2024年1月18日已经在《自然化学》（Nature Chemistry）杂志网站发表——Qiang Cheng, Debkanta Bhattacharya, Malte Haring, Hui Cao, Christian Mück-Lichtenfeld, Armido Studer. Skeletal editing of pyridines through atom-pair swap from CN to CC. Nature Chemistry (2024). DOI: 10.1038/s41557’023 -01428-2. Published: 18 January 2024. https://www.nature.com/articles/s41557-023-01428-2

参与此项研究的有来自德国明斯特大学有机化学研究所（Organisch-Chemisches Institut, Universität Münster, Münster, Germany）和中国武汉大学化学与分子科学学院（College of Chemistry and Molecular Sciences, Wuhan University, Wuhan, P. R. China）的研究人员。

骨架编辑是一种直接的合成策略，用于复杂分子核心环结构中原子的精确取代或重排；它能够快速实现化合物的多样化，这是应用外围编辑策略所无法实现的。先前报道的常见芳烃的骨架编辑主要依赖于卡宾或氮烯型插入反应或重排（ carbene- or nitrene-type insertion reactions or rearrangements）。尽管这些策略强大、有效且适用于后期杂芳烃核心结构修饰，但它们不能用于吡啶类的骨架编辑。德中化学家合作通过从CN到CC的原子对交换直接编辑吡啶类骨架，以模块方式生成苯类和萘类物质。

 在化学领域，所谓的骨架编辑被视为一种适合通过交换单个原子来精确改变环状结构的方法。由明斯特大学有机化学研究所（Institute of Organic Chemistry at the University of Münster）的阿米多·施图德（Armido Studer）教授领导的德中研究人员，现在介绍了一种将吡啶类中的碳氮原子对转化为碳碳原子对的新策略。吡啶类是一种环形化合物，经常被用作合成单元。这种方法在寻找通常基于这种分子环的新药和新材料方面具有潜力。

虽然环结构在所谓的环的外围功能化中保持完整，例如涉及原子团的附着，但骨架编辑需要切割碳原子之间或碳原子与环内另一个原子之间的坚固键。阿米多·施图特说：“在有机合成中，这被认为是特别具有挑战性的，我们可以把它想象成一种外科手术。”到目前为止，还没有一种合成策略可以利用骨架编辑来替换复杂吡啶类。在这种新方法中，研究小组生产出具有官能团的苯类和萘类物质，这些官能团精确地附着在特定的位置上。官能团是对化合物的性质起决定性作用的原子团。

博士后程强博士（Dr. Qiang Cheng音译）解释说：“我们使用的吡啶类化合物本身是惰性的，因此很难对它们进行修饰。我们首先必须改变它们特定的成键结构——进行所谓的去芳构化（dearomatization）——以获得活性更强的中间体。随后的环加成和重芳构化过程最终导致骨架编辑化合物的形成。”

阿米多·施图德（Armido Studer）团队的博士生、上述论文的共同第一作者德布坎塔·巴塔查里亚（Debkanta Bhattacharya）补充说:“现在，通过使用所谓的一锅法（one-pot procedure），我们可以将具有合成价值和医学意义的官能团引入环上的特定位置。”化学家们用“一锅反应”（one-pot reaction）来描述在一个容器中所需要的试剂相互反应的合成。明斯特大学有机化学研究所的克里斯蒂安·米克-利希顿费尔德博士（Dr. Christian Mück-Lichtenfeld）从理论上分析了反应序列的机理。 本研究得到了明斯特大学（Universität Münster）和德国研究基金会（Deutsche Forschungsgemeinschaft简称DFG）的支持。

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Abstract

Skeletal editing is a straightforward synthetic strategy for precise substitution or rearrangement of atoms in core ring structures of complex molecules; it enables quick diversification of compounds that is not possible by applying peripheral editing strategies. Previously reported skeletal editing of common arenes mainly relies on carbene- or nitrene-type insertion reactions or rearrangements. Although powerful, efficient and applicable to late-stage heteroarene core structure modification, these strategies cannot be used for skeletal editing of pyridines. Here we report the direct skeletal editing of pyridines through atom-pair swap from CN to CC to generate benzenes and naphthalenes in a modular fashion. Specifically, we use sequential dearomatization, cycloaddition and rearomatizing retrocycloaddition reactions in a one-pot sequence to transform the parent pyridines into benzenes and naphthalenes bearing diversified substituents at specific sites, as defined by the cycloaddition reaction components. Applications to late-stage skeletal diversification of pyridine cores in several drugs are demonstrated.