揭示癌症的秘密途径:适应性物理改进的力量

诸平

An artistic rendition of how a new computational modeling system simulates a cancer cell traveling through the human body. To account for millions of cellular interactions, it only creates detailed simulations of cells in the immediate vicinity of the cancer cell as it circulates in the bloodstream. Credit: Duke University

据美国杜克大学（Duke University）2024年1月11日提供的消息，计算模型允许研究人员模拟细胞尺度的相互作用，在人体血管系统中跨越前所未有的距离。美国杜克大学的生物医学工程师已经显著增强了一种计算模型的能力，该模型可以模拟单个癌细胞在整个人体内的长距离运动。

这种方法被称为自适应物理细化(Adaptive Physics Refinement简称APR)，它捕获了详细的细胞相互作用及其对细胞轨迹的影响，为转移性癌细胞的迁移提供了宝贵的见解(详见Cancer’s Secret Pathways Unveiled: The Power of Adaptive Physics Refinement)。

了解癌细胞的运动（Understanding Cancer Cell Movement）

杜克大学生物医学工程学院（Duke Biomedical Engineering）阿曼达·兰德尔斯实验室（Amanda Randles laboratory）的博士候选人亚里士多德·马丁（Aristotle Martin）说：“我们血液中的癌细胞受到撞击和附近红细胞的移动以及其他细胞相互作用的影响。但是模拟人体所有血管中每个红细胞的运动是不可能的，所以我们必须找到一种方法来解决这些计算限制。”

该研究于2023年11月11日在高性能计算、网络、存储和分析国际会议(International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage, and Analysis, SC23)上发表，本次会议是高性能计算领域首屈一指的国际会议，由美国计算机协会（ACM）和IEEE-CS主办。详见Sayan Roychowdhury, Samreen T. Mahmud, Aristotle Martin, Peter Balogh, Daniel F. Puleri, John Gounley, Erik W. Draeger, Amanda Randles. Enhancing Adaptive Physics Refinement Simulations Through the Addition of Realistic Red Blood Cell Counts. SC '23: Proceedings of the International Conference for High Performance Computing, Networking, Storage and Analysis. 11 November 2023, Article No.: 41. Pages 1–13. DOI: 10.1145/3581784.3607105

在癌症研究中，破译癌细胞如何在人体血管中导航的动力学仍然是一个关键而复杂的问题，对早期发现和潜在的靶向治疗至关重要。然而，在活着的病人身上研究这些过程是不可行的，而是需要先进的计算模型来模拟癌细胞动力学(cancer cell dynamics)。

计算癌症研究进展(Advancements in Computational Cancer Studies)

阿曼达·兰德尔斯是杜克大学阿尔弗雷德·温伯恩(Alfred Winborne)和维多利亚·斯托弗·莫迪凯(Victoria Stover Mordecai)生物医学科学副教授，十多年来，她一直在创造和推进探索这些基本过程的计算方法。她最著名的贡献之一是HARVEY，这是一个高度可扩展的血流动力学模拟包(hemodynamics simulation package)，旨在在世界上最先进的超级计算机上运行。但即使是超级计算机也有其局限性。

为了计算单个癌细胞的运动轨迹，模型必须捕捉到它与周围红细胞的微观相互作用。然而，人体含有大约25万亿个红细胞和5升血液。使用当今最大的超级计算机，最先进的模型只能在细胞分辨率下重建包含这个体积的百分之一的区域，这个有限的区域仍然包含数亿个红细胞。

为了避开这个问题，一个由美国劳伦斯利弗莫尔国家实验室(Lawrence Livermore National Laboratory简称LLNL)和美国橡树岭国家实验室(Oak Ridge National Laboratory简称ORNL)的合作者组成的大型团队采用了一种新方法，该团队由阿曼达·兰德尔斯实验室的前博士生萨扬·罗伊乔杜里（Sayan Roychowdhury）领导。

自适应物理改进（APR）将实验室现有的算法扩展到包括与数百万相邻红细胞的相互作用，创建了一个高分辨率窗口，跟踪感兴趣的细胞在血管系统中的移动。

阿尔弗雷德·温伯恩（Alfred Winborne）和维多利亚·斯托弗·莫迪凯（Victoria Stover Mordecai）生物医学科学副教授阿曼达·兰德尔斯说：“我们希望让没有世界上最大的超级计算机的研究人员使用计算方法来研究癌症动力学。”

创新方法（Innovative Approach）

使这种方法起作用的部分技巧是将移动窗口与整个血管域的模拟相结合，将血液建模为散装液体。这种方法类似于模拟玩具船在顺流而下时的行为。最简单的方法是以最高的分辨率从头到尾对整个水道进行建模。然而，在这种情况下，绝大多数的计算资源将精确地捕捉离船很远的物理现象，这充其量是不切实际的。

相反，尽可能准确地模拟船附近的区域，而以更低的分辨率模拟河流的其余部分，效率要高得多。当船靠近岩石、漩涡和急流等复杂地形时，一旦它们足够接近，对船的轨迹产生可测量的影响，该模型就会精确地捕捉到它们。结果是一个精确的模拟，效率更高，允许模拟探索更长的河流。

阿曼达·兰德尔斯实验室的生物医学工程博士生萨姆丽·马哈茂德（Samreen Mahmud, BME PhD Student）说：“我们一次模拟的最多的细胞是5.8亿个。我们的目标是最大化窗口大小，看看我们可以使用领导级超级计算机（leadership class supercomputer）捕获多少细胞。然后，我们专注于降低计算成本，并有效地将该方法迁移到云端。”

在亚马逊网络服务(Amazon’s Web Services简称AWS)上，利用单个节点模拟癌细胞在1 cm内移动500 h，验证了该算法的大规模模拟效率。通过采用自适应物理改进(APR)，计算内存需求从千万亿字节（petabytes）急剧减少到更易于管理的千兆字节（gigabytes）。

未来计划（Future Plans）

研究人员说，这一结果可能会改变其他实验室研究癌症或开发生物医学设备的游戏规则。例如，它可以通过分离在实验装置中很难甚至不可能做到的因素，帮助研究人员了解癌症转移的机械和物理方面。它还代表了高性能计算能力的重大飞跃，促进了在容量有限的情况下对大量红细胞进行建模的实际应用。

展望未来，该团队计划继续为他们的建模软件添加功能，例如细胞之间的粘附和血管壁附近细胞行为的变化。他们还想研究癌细胞簇是如何通过脉管系统移动的，因为临床研究表明，成群移动会增加转移细胞形成新肿瘤的可能性。

阿曼达·兰德尔斯说:“我们希望像APR这样的方法能够通过公平的竞争环境，使细胞规模的计算模型民主化。我们希望让没有世界上最大的超级计算机的研究人员能够使用计算方法来研究癌症动力学。”

这项工作得到了美国能源部(Department of Energy DE-AC52-07NA27344)、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health U01-CA253511)和美国国家科学基金会(National Science Foundation 1943036)的支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Simulations of cancer cell transport require accurately modeling mm-scale and longer trajectories through a circulatory system containing trillions of deformable red blood cells, whose intercellular interactions require submicron fidelity. Using a hybrid CPU-GPU approach, we extend the advanced physics refinement (APR) method to couple a finely-resolved region of explicitly-modeled red blood cells to a coarsely-resolved bulk fluid domain. We further develop algorithms that: capture the dynamics at the interface of differing viscosities, maintain hematocrit within the cell-filled volume, and move the finely-resolved region and encapsulated cells while tracking an individual cancer cell. Comparison to a fully-resolved fluid-structure interaction model is presented for verification. Finally, we use the advanced APR method to simulate cancer cell transport over a mm-scale distance while maintaining a local region of RBCs, using a fraction of the computational power required to run a fully-resolved model.