癌细胞如何进入其他器官

诸平

Cancer cell invading tissue - Credit: Emad Moeendarbary, UCL

据英国伦敦大学学院（University College London简称UCL）2023年4月13日提供的消息，来自伦敦大学学院(UCL)、美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology简称MIT）及其合作者的研究人员，首次描述了癌细胞如何从血液中逃逸并侵入其他器官（How cancer cells muscle their way into other organs）的生物力学（biomechanics）。相关研究结果于2023年4月13日已经《先进科学》(Advanced Science)杂志网站发表——Yousef Javanmardi, Ayushi Agrawal, Andrea Malandrino, Soufian Lasli, Michelle Chen, Somayeh Shahreza, Bianca Serwinski, Leila Cammoun, Ran Li, Mehdi Jorfi, Boris Djordjevic, Nicolas Szita, Fabian Spill, Sergio Bertazzo, Graham K Sheridan, Vivek Shenoy, Fernando Calvo, Roger Kamm, Emad Moeendarbary. Endothelium and Subendothelial Matrix Mechanics Modulate Cancer Cell Transendothelial Migration. Advanced Science, First published: 13 April 2023. DOI: 10.1002/advs.202206554. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206554

参与此项研究的除了来自UCL和MIT的研究人员之外，还有来自英国伯明翰大学（University of Birmingham，Edgbaston, Birmingham, UK）、英国诺丁汉大学（University of Nottingham，Nottingham, UK）以及英国伦敦的199生物科技有限公司（199 Biotechnologies Ltd，Gloucester Road, London, UK）的研究人员。

此研究发现，组织越多孔、越柔软，癌细胞越有可能进入，而且能够更快地进入，这为寻求预防或阻止癌症转移的研究提供了有价值的数据，癌症转移是癌症死亡的主要原因。影响肿瘤周围环境硬度的药物，如PAT-1251和PXS-5505，正在对尚未扩散的癌症进行临床试验，希望类似的方法可以用于治疗转移性癌症。

实体癌出现在身体的一个地方，称为原发肿瘤部位。转移是指癌细胞脱离原发肿瘤并通过血流或淋巴系统扩散到身体的其他部位，这可能导致其他器官发生继发性肿瘤。癌细胞突破循环系统进入其他组织的过程称为外渗（extravasation）。

大多数癌症研究都侧重于及早发现癌症并在它们扩散之前对其进行治疗，从而改善了患者的预后。但是，一旦癌症发生转移，治疗就会变得更加困难，转移是绝大多数癌症死亡的一个因素这一事实突显了这一点。尽管转移的癌症可以治疗，但无法治愈。

在这项研究中，来自伦敦大学学院和麻省理工学院的研究人员着手更好地了解决定癌细胞如何从血液中侵入其他组织的生物力学力量（biomechanical forces）。

他们创建了内皮细胞的体外模型，内皮细胞是一种将血流与其他组织分开的单细胞层，并将其放置在不同的胶原凝胶制剂上，以模拟更硬或更多孔的组织。然后将肿瘤细胞引入模型中以观察它们是否可以穿透内皮细胞，这需要多长时间以及它们如何以机械方式做到这一点。

该研究的第一作者、伦敦大学学院机械工程学院（UCL Mechanical Engineering)的 约瑟夫·贾万麦迪（Yousef Javanmardi）博士说：“我们观察到癌细胞需要锁住内皮细胞（endothelium）以建立固定点，它们利用这种固定点推动和拉动自己穿过这个紧密编织的细胞层，进入组织之外。这就像你被困在厚泥里：你需要使用像石头一样坚固的东西才能将自己拉到更坚固的地面。泥越厚，就越难。你可能不会出去，如果你出去了，那就需要更长的时间。”

这些发现提出了一个问题，即体内特定组织的生物力学特性是否决定了继发性肿瘤的形成位置。

鉴于在人体组织中以这种方式研究转移极其困难，下一步将是创建更先进的血管系统三维模型，以便在更好地模仿人类生物学的条件下更详细地观察癌症生物力学。这将允许对药物进行测试，并有望确定人体试验的候选者。

该研究的共同通讯作者之一、伦敦大学学院机械工程学院伊马德·莫因达巴利教授（Professor Emad Moeendarbary）说：“看到这项高度跨学科和合作的研究在五年后取得成果，我感到非常满意。研究转移的挑战是巨大的，物理学家、生物学家、工程师、数学家和肿瘤学家为产生这些发现付出了巨大的努力。这是合作力量的一个很好的广告，我乐观地认为这些数据将有助于进一步了解癌症转移和治疗药物的开发。”

本研究得到了韦尔科姆信托基金-麻省理工学院奖学金(Welcome Trust-MIT Fellowship WT103883)、利华休姆信托研究项目基金(Leverhulme Trust Research Project Grant RPG-2018-443)、英国癌症研究多学科奖(Cancer Research UK Multidisciplinary Award C57744/A22057)、生物技术和生物科学研究委员会(Biotechnology and Biological Sciences Research Council Grant BB/V001418/1)、美国国立卫生研究院（NIH U54CA261694）、UKRI未来领袖奖学金（UKRI Future Leaders Fellowship, grant number MR/T043571/1）、MCIN/AEI/ 10.13039/501100011033 (RYC-2016-20352, RTI2018-096778-A-I00, PID2021-128107OB-I00); AECC (labae19044calv, pryco211372rodr); BBVA莱昂纳多奖(BBVA Leonardo Awards IN[19]_BBM_BAS_0076)、英国癌症研究院(Cancer Research UK C57744/A22057)以及欧洲研究委员会整合补助金（ERC Consolidator Grant 101045756)的资助。

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Abstract

Cancer cell extravasation, a key step in the metastatic cascade, involves cancer cell arrest on the endothelium, transendothelial migration (TEM), followed by the invasion into the subendothelial extracellular matrix (ECM) of distant tissues. While cancer research has mostly focused on the biomechanical interactions between tumor cells (TCs) and ECM, particularly at the primary tumor site, very little is known about the mechanical properties of endothelial cells and the subendothelial ECM and how they contribute to the extravasation process. Here, an integrated experimental and theoretical framework is developed to investigate the mechanical crosstalk between TCs, endothelium and subendothelial ECM during in vitro cancer cell extravasation. It is found that cancer cell actin-rich protrusions generate complex push–pull forces to initiate and drive TEM, while transmigration success also relies on the forces generated by the endothelium. Consequently, mechanical properties of the subendothelial ECM and endothelial actomyosin contractility that mediate the endothelial forces also impact the endothelium's resistance to cancer cell transmigration. These results indicate that mechanical features of distant tissues, including force interactions between the endothelium and the subendothelial ECM, are key determinants of metastatic organotropism.