神经酰胺是老化肌肉健康之关键

诸平

Skeletal muscle fibers. Credit: Berkshire Community College Bioscience Image Library / Public domain

据瑞士洛桑联邦理工学院（école polytechnique fédérale de Lausanne简称EPFL, Lausanne, Switzerland）2022年12月16日报道，神经酰胺是老化肌肉健康的关键（Ceramides found to be key in aging muscle health）。相关研究结果于2022年12月16日已经在《自然老化》（Nature Aging）杂志网站发表——Pirkka-Pekka Laurila, Martin Wohlwend, Tanes Imamura de Lima, Peiling Luan, Sébastien Herzig, Nadège Zanou, Barbara Crisol, Maroun Bou-Sleiman, Eleonora Porcu, Hector Gallart-Ayala, Michal K. Handzlik, Qi Wang, Suresh Jain, Davide D’Amico, Minna Salonen, Christian M. Metallo, Zoltan Kutalik, Thomas O. Eichmann, Nicolas Place, Julijana Ivanisevic,Jari Lahti, Johan G. Eriksson, Johan Auwerx. Sphingolipids accumulate in aged muscle, and their reduction counteracts sarcopenia. Nature Aging, Published: 16 December 2022. DOI: 10.1038/s43587-022-00309-6. https://doi.org/10.1038/s43587-022-00309-6

参与此项研究的有来自瑞士洛桑联邦理工学院（école polytechnique fédérale de Lausanne简称EPFL, Lausanne, Switzerland）、瑞士洛桑大学（University of Lausanne, Switzerland）、瑞士生物信息学研究所（Swiss Institute of Bioinformatics, Lausanne, Switzerland）；芬兰国家卫生和福利研究所（National Institute for Health and Welfare, Helsinki, Finland）、芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki, Finland）、芬兰图尔库大学（University of Turku, Finland）；美国加州拉霍亚市索尔克生物研究所（The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA, USA）、印度塞康德拉巴德市的语调研究实验室（Intonation Research Laboratories, Secunderabad, India）、奥地利格拉茨大学（University of Graz, Austria）以及新加坡国立大学（National University Singapore）的研究人员。

在衰老过程中，老鼠和人类一样会变得不活跃，肌肉质量和力量也会减弱。由EPFL的约翰·奥沃克斯（Johan Auwerx）带领的一组科学家发现，当老鼠年老时，它们的肌肉会充满神经酰胺（ceramides）。神经酰胺以用于护肤品而闻名，它是鞘脂（sphingolipids），一类脂肪分子，不用于产生能量，而是在细胞中执行不同的任务。

研究人员发现，在衰老过程中，SPT等蛋白质会过量供应，而这些蛋白质都是将脂肪酸（fatty acids）和氨基酸（amino acids）转化为神经酰胺所必需的。“神经鞘脂和神经酰胺是复杂但非常有趣的脂肪类，我们很有可能进一步研究它们在衰老过程中的作用，因为它们发挥着许多不同的功能，”医学博士、此项研究的负责人皮尔卡-佩卡·劳里拉博士（Dr. Pirkka-Pekka Laurila）说。

接下来，科学家们想看看减少神经酰胺超负荷是否能防止与年龄相关的肌肉功能下降。他们用神经酰胺阻断剂治疗老年小鼠，比如多球壳菌素（myriocin）和合成阻断剂Takeda-2，并使用腺相关病毒来阻断肌肉中神经酰胺的合成。神经酰胺阻断剂防止了衰老过程中的肌肉质量损失，使老鼠变得更强壮，并使它们能够跑更远的距离，同时改善它们的协调性。

为了更深入地研究这种效应，多国科学家们合作使用一种叫做RNA测序的技术测量了肌肉中所有已知的基因产物。上述研究的主要合作者马丁·沃尔文德博士（Dr. Martin Wohlwend）解释说：“结果是，阻断神经酰胺的产生可以激活肌肉干细胞，使肌肉中的蛋白质积累更多，纤维类型向快速收缩糖酵解转变，从而使老年小鼠的肌肉变得更大更强壮。”

最后，科学家们研究了减少肌肉中的神经酰胺是否对人体有益。研究人员对来自芬兰赫尔辛基的数千名70~80岁的男女进行了研究，发现其中25%的人具有一种特殊的基因形式，这种基因可以减少肌肉中鞘脂生成途径的基因产物。拥有这种神经酰胺减少基因的人能够走得更远，更强壮，从椅子上站起来也更容易，这表明他们的衰老更健康，类似于使用神经酰胺阻断剂的老鼠。

约翰·奥沃克斯说：“这些发现非常重要，因为它们给我们提供了强大的动力，让我们去开发可以在人体上测试的抑制剂。”此项研究的科学家们现在正着手与制药业合作。

此研究得到了EPFL、欧洲研究理事会(European Research Council: ERC-AdG-787702)、瑞士国家科学基金会(Swiss National Science Foundation: SNSF 31003A_179435)、瑞士肌肉疾病研究基金会(Fondation Suisse de Recherche sur les Maladies Musculaires简称FSRMM)和马塞尔·勒瓦兰特基金会（Fondation Marcel Levaillant: 190917）的资助。这项工作还得到了芬兰科学院(Academy of Finland)、芬兰糖尿病研究学会（Finnish Diabetes Research Society）、Folkhälsan研究基金会（Folkhälsan Research Foundation）、诺和诺德基金会（Novo Nordisk Foundation）、芬兰心血管研究基金会（Finnish Foundation for Cardiovascular Research）、Juho Vainio基金会（Juho Vainio Foundation）、Signe和Ane Gyllenberg基金会（Signe and Ane Gyllenberg Foundation）、西格丽德·贾塞刘斯基金会（Sigrid Juselius Foundation）、阿霍卡斯基金会（Ahokas Foundation）、埃米尔·艾尔特南基金会（Emil Aaltonen Foundation）、 帕沃·鲁米基金会（Paavo Nurmi Foundation）、奥瑞恩基金会（Orion Foundation）以及苏格兰高级临床奖学金(Scottish Senior Clinical Fellowship: SCD/09)的支持。

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Improved diabetes in spite of obesity

Abstract

Age-related muscle dysfunction and sarcopenia are major causes of physical incapacitation in older adults and currently lack viable treatment strategies. Here we find that sphingolipids accumulate in mouse skeletal muscle upon aging and that both genetic and pharmacological inhibition of sphingolipid synthesis prevent age-related decline in muscle mass while enhancing strength and exercise capacity. Inhibition of sphingolipid synthesis confers increased myogenic potential and promotes protein synthesis. Within the sphingolipid pathway, we show that accumulation of dihydroceramides is the culprit disturbing myofibrillar homeostasis. The relevance of sphingolipid pathways in human aging is demonstrated in two cohorts, the UK Biobank and Helsinki Birth Cohort Study in which gene expression-reducing variants of SPTLC1 and DEGS1 are associated with improved and reduced fitness of older individuals, respectively. These findings identify sphingolipid synthesis inhibition as an attractive therapeutic strategy for age-related sarcopenia and co-occurring pathologies.