我们可否长寿？物理学家对端粒有新发现

诸平

Figure 1: A cell, chromosome and telomeres. Credit: Fien Leeflang/Leiden University

Figure 2 The three different DNA structures. Credit: Fien Leeflang/Leiden University

据荷兰莱顿大学（Leiden University）达格玛·阿尔茨（Dagmar Aarts）2022年9月15日报道，我们能活得更长吗？物理学家对端粒有新发现（Can we live longer? Physicist makes discovery about telomeres）。

在物理学和微型磁体的帮助下，研究人员发现了端粒DNA（telomeric DNA）的一种新结构。端粒有时被视为延长寿命的关键。它们保护基因免受损害，但每次细胞分裂时，它们都会变短。如果它们变得太短，细胞就会死亡。这项新发现将帮助我们了解衰老和疾病。

物理学并不是一提到DNA就想到的第一门科学学科。但莱顿大学物理研究所（Leiden Institute of Physics简称LION）的约翰·范·诺特（John van Noort）是发现新DNA结构的科学家之一。作为一名生物物理学家，他使用物理学的方法进行生物实验。这也引起了新加坡南洋理工大学（Nanyan Technological University in Singapore）生物学家的注意，他们请他帮助研究端粒的DNA结构。新加坡、荷兰以及英国的研究人员合作，其研究结果于2022年9月14日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Aghil Soman, Sook Yi Wong, Nikolay Korolev, Wahyu Surya, Simon Lattmann, Vinod K. Vogirala, Qinming Chen, Nikolay V. Berezhnoy, John van Noort, Daniela Rhodes, Lars Nordenskiöld. Columnar structure of human telomeric chromatin. Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05236-5. Published: 14 September 2022. https://doi.org/10.1038/s41586-022-05236-5

参与此项研究的有来自新加坡南洋理工大学（NTU）生物科学学院（School of Biological Sciences, Nanyang Technological University简称NTU, Singapore）、南洋理工大学结构生物学研究所(NTU Institute of Structural Biology, Singapore)、NTU新加坡环境科学工程中心（Singapore Centre for Environmental Sciences Engineering 简称SCELSE, NTU）、荷兰莱顿大学惠更斯-卡默林·昂内斯实验室（Huygens-Kamerlingh Onnes Laboratory）以及英国剑桥医学研究理事会分子生物学实验室（Medical Research Council, Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK）的研究人员。

一串珠子（String of beads）

在我们身体的每个细胞中都有染色体，它们携带着决定我们特征的基因(例如，我们的长相)。这些染色体的末端是端粒，它可以保护染色体（chromosomes）免受损伤。它们有点像肩带，其末端有个塑料头。

端粒之间的DNA有两米长，因此必须折叠才能放入细胞中。这是通过将DNA包裹在蛋白质包裹上实现的；DNA和蛋白质一起被称为核小体（nucleosome）。它们被排列成类似于一串珠子的东西，有一个核小体和一段游离（或未结合）的DNA等等。图2显示了三种不同的DNA结构。

这串珠子折叠得更厉害。它是如何做到这一点的，取决于核小体之间的DNA长度，也就是绳子上所串的珠子。已知褶皱后发生的两种结构。在其中一个细胞中，两个相邻的珠子粘在一起，游离DNA挂在中间（图2A）。如果珠子之间的DNA片段较短，则相邻的珠子无法粘在一起。然后，两个堆叠彼此并排形成（图2B）。

在他们的研究中，约翰·范·诺特及其同事发现了另一种端粒结构。这里的核小体更紧密，因此珠子之间不再有任何游离DNA。这最终会产生一个大的DNA螺旋（图2C）。

结合电子显微镜（electron microscopy）和分子力谱学（molecular force spectroscopy）发现了这种新结构。后一种技术来自约翰·范·诺特的实验室。在这里，DNA的一端连接在玻璃载玻片上，另一端粘上一个微小的磁性球。在这个球的上方放置一组强力磁体，然后将珍珠串拉开。通过测量将珠子逐个拉开所需的力，您可以了解更多有关绳子如何折叠的信息。随后，新加坡的研究人员使用电子显微镜（electron microscope）对其结构进行了更好的观察。

约翰·范·诺特说，结构是“分子生物学的圣杯”。如果我们知道分子的结构，这将让我们更深入地了解基因是如何开关的，以及细胞中的酶是如何处理端粒的：例如，它们是如何修复和复制DNA的。新端粒结构的发现将提高我们对人体组成部分的理解。这反过来将最终帮助我们研究衰老和癌症等疾病，并开发抗衰老及抗癌药物。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

弯曲DNA所需的能量比假设的要少（Bending DNA costs less energy than assumed）

Abstract

Telomeres, the ends of eukaryotic chromosomes, play pivotal parts in ageing and cancer and are targets of DNA damage and the DNA damage response^1,2,3,4,5. Little is known about the structure of telomeric chromatin at the molecular level. Here we used negative stain electron microscopy and single-molecule magnetic tweezers to characterize 3-kbp-long telomeric chromatin fibres. We also obtained the cryogenic electron microscopy structure of the condensed telomeric tetranucleosome and its dinucleosome unit. The structure displayed close stacking of nucleosomes with a columnar arrangement, and an unusually short nucleosome repeat  length that comprised about 132 bp DNA wound in a continuous superhelix around histone octamers. This columnar structure is primarily stabilized by the H2A carboxy-terminal and histone amino-terminal tails in a synergistic manner. The columnar conformation results in exposure of the DNA helix, which may make it susceptible to both DNA damage and the DNA damage response. The conformation also exists in an alternative open state, in which one nucleosome is unstacked and flipped out, which exposes the acidic patch of the histone surface. The structural features revealed in this work suggest mechanisms by which protein factors involved in telomere maintenance can access telomeric chromatin in its compact form.