“玻璃泡”纳米载体增强了胰腺癌联合治疗效果

诸平

Fig. 1 A pancreatic cancer cell, protected by its ropelike barrier. Credit: iStock.com/luismolina

Fig. 2 The nanocarrier's hollow glass bubble (white, at left) is packed with irinotecan (green) and is covered by lipid layers (blue) that contain the immue-boosing drug 3M-052 (orange particles in close-up image on right). Credit: CNSI/UCLA

据美国加州大学洛杉矶分校 （University of California Los Angeles简称UCLA）网站 2022年9月13日报道，“玻璃泡”纳米载体增强了胰腺癌联合治疗的效果（‘Glass bubble’ nanocarrier boosts effects of combination therapy for pancreatic cancer）。当两种药物在一个纳米颗粒中而不是单独递送时，治疗在小鼠身上效果更好。

此研究关键要点：

1）改善药物输送（Improving drug delivery）。定制设计的纳米颗粒将药物直接输送到肿瘤，可以避免传统化疗的毒性。

2）制作一种“组合”载体（Crafting a ‘combo’ carrier）。研究人员设计了一种创新的纳米粒子，同时配备化疗药物和免疫系统增强药物。

3）两个更好（Two are better）。与单独递送药物的纳米载体相比，两种药物纳米载体在缩小胰腺肿瘤和防止转移方面明显更好。

在过去的30年中，癌症早期发现和治疗方面的进展已帮助将总体死亡率降低了30%以上。然而，胰腺癌仍然难以治疗。只有九分之一的人在诊断确诊后可以存活五年，部分原因是这种癌症受到帮助其抵抗治疗的生物因素的保护。

为了扭转局面，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员开发了一种技术，该技术使用载有伊立替康（irinotecan）和3M-052的纳米级颗粒对胰腺肿瘤进行联合治疗。伊立替康是一种被批准为胰腺癌药物治疗方案的一部分的化疗药物，而3M-052是一种可以增强免疫活性并帮助克服肿瘤的抵抗力研究性药物（即试验药）。相关研究于2022年8月3日已经在《ACS纳米》（ACS Nano）杂志网站发表——Lijia Luo, Xiang Wang, Yu-Pei Liao, Chong Hyun Chang, Andre E. Nel. Nanocarrier Co-formulation for Delivery of a TLR7 Agonist plus an Immunogenic Cell Death Stimulus Triggers Effective Pancreatic Cancer Chemo-immunotherapy. ACS Nano, 2022, 16(8): 13168–13182. DOI: 10.1021/acsnano.2c06300. Publication Date:August 3, 2022. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsnano.2c06300

在此论文中，研究小组表明，在胰腺癌小鼠模型中，同时递送的组合优于其各部分的总和。

此文的通讯作者、UCLA加州纳米系统研究所（ California NanoSystems Institute at UCLA）的杰出医学教授兼研究主任安德烈·内尔（André Nel）说：“在我看来，调用免疫系统将对胰腺癌提供更好的治疗结果产生重大影响，这就是我希望这项研究所能达到的效果。”

研究人员的双载纳米载体在缩小肿瘤和预防小鼠癌症转移方面比没有纳米载体的伊立替康或独立递送两种药物的纳米载体更有效。联合疗法还将更多的抗癌免疫细胞吸引到肿瘤部位，并使血液中的药物水平保持更长时间。没有证据表明有害的副作用。

除了阻止癌细胞生长外，伊立替康还会向免疫系统的树突状细胞发出危险信号；这些反过来又会动员杀伤性T细胞，这些细胞会移动到肿瘤部位并破坏癌细胞。但由于胰腺癌患者的树突状细胞通常功能受损，3M-052提供了额外的帮助，帮助它们更好地在癌症部位和附近的淋巴结中汇集杀伤性T细胞。

癌症的联合疗法并不新鲜，但将药物包装在同一个纳米载体中已被证明是困难的。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）仅批准了一种用于化疗的双递送纳米载体。然而，在过去的七年里，安德烈·内尔实验室开发了一种同时递送的方法，目前的研究结果进一步证明了他们的创新纳米载体设计使药物能够比单独递送更有效地协同工作。

大多数纳米载体由脂肪物质组成的脂质分子层组成，类似于细胞膜，具有可以包装药物的空间（Fig. 2）。使用新设备，双层脂质围绕着一个由二氧化硅制成的核心玻璃泡，其中空内部可以填充伊立替康。在一个巧妙的转折中，UCLA博士后研究员和第一作者罗丽佳（Lijia Luo音译）发现3M-052分子的脂肪尾可用于将第二种药物直接整合到这些外部脂质层中。

载体的结构设计非常小，人类头发的宽度可以容纳1000个载体，有助于防止药物泄漏和毒性，同时该装置进入保护胰腺癌的强大绳状屏障并传播到肿瘤位点。与其它药物载体相比，玻璃气泡提供了额外的防泄漏保护，使载体能够将更多的伊立替康输送到肿瘤部位。

图2（Fig. 2）显示纳米载体的空心玻璃泡（白色，左侧）填充有伊立替康（绿色），并被脂质层（蓝色）覆盖，脂质层含有免疫促进药物 3M-052（右侧特写图像中的橙色颗粒）。

该团队将进行进一步的临床前实验，以测试它们在大型动物模型中的治疗效果，并确认大规模制造二氧化硅纳米载体的质量控制。

UCLA纳米医学部的创始人和负责人、加州大学纳米技术环境影响中心（University of California’s Center for Environmental Implications of Nanotechnology）的主任安德烈·内尔教授说：“传统上，新的突破性技术需要10-20年才能进入市场。纳米载体已经存在了将近20年。虽然基于脂质的纳米载体处于领先地位，但装饰有脂质层的二氧化硅基载体很有可能加快发现速度并改善癌症免疫治疗。”

该研究得到了美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的支持。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Although toll-like receptor (TLR) agonists hold great promise as immune modulators for reprogramming the suppressive immune landscape in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), their use is limited by poor pharmacokinetics (PK) and off-target systemic inflammatory effects. To overcome these challenges as well as to attain drug synergy, we developed a lipid bilayer (LB)-coated mesoporous silica nanoparticle (silicasome) platform for co-delivery of the TLR7/8 agonist 3M-052 with the immunogenic chemotherapeutic agent irinotecan. This was accomplished by incorporating the C18 lipid tail of 3M-052 in the coated LB, also useful for irinotecan remote loading in the porous interior. Not only did the co-formulated carrier improve PK, but it strengthened the irinotecan-induced immunogenic cell death response by 3M-052-mediated dendritic cell activation at the tumor site as well as participating lymph nodes. The accompanying increase in CD8⁺ T-cell infiltration along with a reduced number of regulatory T-cells was associated with tumor shrinkage and metastasis disappearance in subcutaneous and orthotopic KRAS-mediated pancreatic carcinoma tumor models. Moreover, this therapeutic outcome was accomplished without drug or nanocarrier toxicity. All considered, dual-delivery strategies that combine chemo-immunotherapy with co-formulated TLR agonists or other lipid-soluble immune modulators predict successful intervention in heterogeneous PDAC immune landscapes.