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用于更有针对性的癌症治疗的新型水凝胶 精选

已有 8045 次阅读 2022-8-2 14:41 |个人分类:新科技|系统分类:海外观察

用于更有针对性的癌症治疗的新型水凝胶

诸平

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University Professor Molly Shoichet, PhD candidate Laura Bahlmann and post-doctoral researcher Alexander Baker at the Donnelly Centre for Cellular and Biomolecular Research

据加拿大多伦多大学(University of Toronto)网站2022729日报道,该校研究人员研制出用于更有针对性的癌症治疗的新型水凝胶(New hydrogel for more targeted cancer treatments)。

多伦多大学的研究人员设计了一种在实验室中培养细胞的新方法,使它们能够更好地模拟癌细胞。该平台基于一种称为水凝胶(hydrogel,一种软胶状物质)的材料,为推进癌症治疗选择开辟了新途径。

通过研究在乳腺癌组织中发现的天然分子,多伦多大学应用科学与工程学院(Faculty of Applied Science & Engineering)的博士后研究员亚历山大·贝克(Alexander Baker)和生物医学工程研究所(Institute for Biomedical Engineering)的博士生劳拉·巴尔曼(Laura Bahlmann)能够设计出一种成分更明确的分子,是细胞生物学家通常使用的标准材料(品牌名称为Matrigel)的可靠替代品。他们的发现于20222月份已经在在《今日材料》(Materials Today杂志网站发表,印刷版也于20226月份已经出版。详见Alexander E. G. Baker, Laura C. Bahlmann, Chang Xue, Yung Hsiang (John) Lu, Allysia A. Chin, Jennifer Cruickshank, David W. Cescon, Molly S. Shoichet. Chemically and mechanically defined hyaluronan hydrogels emulate the extracellular matrix for unbiased in vivo and in vitro organoid formation and drug testing in cancer. Materials Today, June 2022 (ePub February 2022), 56: 96-113. DOI: 10.1016/j.mattod.2022.01.023. https://doi.org/10.1016/j.mattod.2022.01.023.

新的仿生水凝胶(biomimetic hydrogel)由透明质酸(hyaluronan)组成,透明质酸存在于健康组织中,并在许多癌症的进展过程中增加,包括乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、卵巢癌和胰腺癌,但在Matrigel中明显不存在。这些材料还含有层粘连蛋白(laminin),一种在乳房组织中含量丰富的蛋白质。

这两种成分共同产生了一种与天然组织非常相似的水凝胶。它具有Matrigel的所有有益特性,但它通过促进细胞与周围组织之间的交流而走得更远。

在比较存在新水凝胶和Matrigel的实验室培养的患者活检细胞时,研究小组观察到不同的癌细胞生长速率和对药物的反应。当他们服用相同的水凝胶并注射患者细胞以制作该疾病的动物模型时,他们观察到免疫反应的差异,其中Matrigel似乎会使结果产生偏差,从而混淆了研究人员的理解。然而,新的水凝胶为研究肿瘤生长如何影响宿主免疫细胞反应提供了一个公正的画布。

 “随着我们对癌症免疫系统的日益了解,公正结果的重要性怎么强调都不为过,莫莉·肖切特(Molly S. Shoichet)教授说。

这些结果表明,新的水凝胶可以产生更像人类癌症肿瘤中通常观察到的结果。一个例子是乳腺细胞自组装成三维结构(3D Structure)的能力,其中关键部件朝向某个方向,这一过程称之为极化(polarization)。

与劳拉·巴尔曼共同领导了这项研究的亚历山大·贝克说:在进行药物筛选时,能够培养患病细胞很重要,因为那些是你想要杀死的细胞。

在加拿大和美国批准一种新的癌症治疗药物用于人类之前,加拿大卫生部(Health Canada)和美国FDA要求它通过体内动物研究。这包括源自患者的异种移植研究,这些研究是将来自人类肿瘤的组织或细胞植入免疫缺陷小鼠的癌症模型。这些模型使研究人员能够更好地模拟人类癌症的生长,并可用于研究治疗对临床相关患者癌细胞的影响。

但在某些情况下,生产这些用于癌症研究的动物模型所需的时间太长了。以实验室为基础的方法在更明确的材料中培养这些有价值的患者细胞,可以加快筛选过程。

新的水凝胶旨在模拟癌细胞微环境,为癌症研究创造一个高度可靠的系统。研究人员能够控制输入,从而控制与他们所模拟的组织相关的机械和生化特性。

劳拉·巴尔曼说:癌症研究的长期目标是摆脱动物研究。如果我们最终可以说我们的平台可以预测体内反应,那将会有很多优势,包括减少从研究中获得结果所需的时间。

该团队与多伦多大学健康网络玛格丽特公主癌症中心(Princess Margaret Cancer Centre in the University Health Network)的肿瘤学家和临床医生科学家大卫·塞斯康(David Cescon)博士合作,获得了研究中使用的患者乳腺癌细胞。虽然大部分研究都集中在乳腺癌上,但他们还利用该平台培养了其他8种癌症类型——脑癌、结肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌——并将他们的研究扩大到研究细胞侵袭(cell invasion)。

 “我们正在努力了解细胞侵袭的过程:当癌症变得更具侵袭性、更难治疗并开始渗入体内不同的微环境时,劳拉·巴尔曼说。

研究人员希望表明,通过在水凝胶中培养其他癌细胞,他们可以发现治疗乳腺癌和其他癌症的新靶点和新药。

莫莉·肖切特说:我认为我们正在迈向精准医疗时代,如果我们能够快速有效地筛选患者的细胞,那么我们应该能够为该个体确定最佳疗方法。我们的新水凝胶将开启药物的发现之旅。

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

Abstract

Finding a material that emulates the in vivo microenvironment to allow complex cell phenotypes in vitro and without biasing cell fate in vivo remains a significant challenge. Hyaluronan is over-expressed in breast cancer and in several other tumours. Mammary epithelial cells invade tissues through both active degradation of the matrix and ameboid-like mechanisms. Thus, we synthesized a defined, biomimetic hydrogel composed of hyaluronan (HA) and matrix metalloproteinase-cleavable (MMPx) crosslinker and used oxime crosslinking to ensure tunability of the resulting HA-MMPx hydrogel. This strategy allowed us to identify the optimal matrix to study the growth and polarization of healthy and diseased mammary epithelial cancer cells first in vitro and then in vivo. We then extended the platform to study nine different cancer types in vitro. We demonstrate that primary, patient-derived breast cancer cells from biopsies established organoids within HA-MMPx and, relative to Matrigel®, had different growth rates and responses to drugs, underscoring the importance of the extracellular environment to cell fate. We established patient-derived xenografts (PDX) using HA-MMPx in SCID mice and showed superior reproducibility compared to Matrigel®. Fascinatingly, PDX grown in HA-MMPx did not induce resident murine macrophage polarization whereas those grown in Matrigel® showed an increase in the proportion of alternatively activated cells, indicating that Matrigel® itself skewed macrophage polarization. Importantly, HA-MMPx did not bias the immune cell response in vivo and supported a diverse range of organoid phenotypes in vitro.

Graphical abstract

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