用一种可以删除单个原子的新技术加速分子设计

诸平

Fig. 1 A new technique offers a way to leapfrog the laborious process of building molecular structures, allowing scientists to quickly and easily produce new molecules of interest.

Fig. 2 Asst. Prof. Mark Levin (left) and Ph.D. student Jisoo Woo at work in the laboratory at the University of Chicago. Credit: Jason Thome

据美国芝加哥大学（University of Chicago）2022年6月20日提供的消息，一项新技术提供了一种方法，可以跳过费力的构建分子结构的过程，使科学家能够快速轻松地产生感兴趣的新分子。即用一种可以删除单个原子的新技术加速分子设计（Speeding Up Molecule Design With a New Technique That Can Delete Single Atoms）。相关研究结果于2022年4月28日已经在《科学》（Science）杂志网站发表——Jisoo Woo, Alec H. Christian, Samantha A. Burgess, Yuan Jiang, Umar Faruk Mansoor, Mark D. Levin. Scaffold hopping by net photochemical carbon deletion of azaarenes. Science, 28 Apr 2022, 376(6592): 527-532. DOI: 10.1126/science.abo4282. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo4282

芝加哥大学的化学家们希望这一突破能够帮助加速药物的发现。

每次一种新的抗癌药物被宣布出来，都代表着数百名科学家花费数年时间在幕后工作，设计和测试一种新的分子。因为药物不仅要有效，而且要尽可能安全，易于制造，这些研究人员必须在数千种可能的化学结构选择中做出选择。

但是，即使研究人员只是想改变一个碳原子，为测试构建每一个可能的分子结构也是一个费力的过程。

芝加哥大学化学家和默克制药公司（Merck & Co.）在《科学》（Science）杂志上公布的一项新技术，提供了一种跨越这一过程的方法，允许科学家快速、轻松地产生感兴趣的新分子。

这项新研究的合著者、芝加哥大学化学助理教授马克·莱文(Mark Levin)说，“这让你可以对一个复杂的分子进行微调，而不必重新开始整个设计过程。我们希望通过减少这个过程中的时间和精力来加速发现。”

推倒房子重建（Bulldozing the house）

当研究人员考虑一种分子时，他们可能想要测试许多调整。例如，将一对氢原子而不是氮原子连接在一起，可能会使身体更容易吸收药物。也许去掉一个碳原子就能减少某种副作用。但实际上，制造这种新分子会出乎意料地困难。

马克·莱文说：“尽管它表面上看起来像一个小开关，但如果不从头开始，有些事情是无法解决的。这就好像你在和一个承包商说要重新装修你房子里的一个浴室，他说:‘对不起，我们必须把整个房子推倒重新再建。’”

马克·莱文实验室的目标是避开这个繁琐的过程，允许科学家对一个几乎完成的分子进行一到两个修改。

在这个例子中，他们希望能够从一类被称为喹啉氧化物（quinoline oxides）的分子中剪下一个单键，并将其转化为另一种被称为吲哚类（indoles）的分子。马克·莱文说:“从本质上讲，我们想要去掉一个碳原子，而让其他所有原子仍然连接在一起，就像它从未存在过一样。”

他们无意中发现了一种20世纪五六十年代的老技术，利用光催化某些反应。它之所以没有被广泛使用，是因为该方法虽然强大，但不加区分。20世纪60年代使用的水银灯发出全光谱的光，这引发了分子中太多的反应，而不仅仅是科学家们想要的反应。

但是，芝加哥大学博士生、这篇新论文的第一作者Jisoo Woo认为，在过去十年中出现的较新的LED灯，结果可能会有所不同。这些灯可以被设定为只发出特定波长的光。

它是可行的。如果只发出特定波长的光，科学家们就只能催化一种特定的反应，这种反应可以快速而容易地切断碳键。

马克·莱文、Jisoo Woo和他们的同事想知道这种技术的应用范围有多大。他们与默克制药公司的科学家亚历克·克里斯蒂安(Alec Christian)合作，在几组不同的分子上进行了测试。这项技术在几个分子家族中都显示出了希望。

Jisoo Woo说:“例如，我们证明我们可以将降胆固醇药物匹伐他汀（pitavastatin）转化为另一种降胆固醇药物氟伐他汀（fluvastatin）。这是两种完全不同的分子，只因为一个碳原子的缺失而相互关联。在使用这种方法之前，你必须用两种完全不同的工艺和原料来制作。但是我们能够通过一次转化把一种药物变成另一种药物。”

科学家们希望这一过程能够简化和加快设计新分子的过程，尤其是那些涉及这种特殊转变的分子，化学家们称之为“支架跳跃（scaffold hop）”。

马克·莱文说：“有各种各样的支架跳跃，可以产生非常有用的分子，但所涉及的时间太长了，所以化学家们从来没有考虑过。因为有许多团队没有时间重新开始，可能会有惊人的药物化合物隐藏在那里。”

亚历克·克里斯蒂安表示:“我曾经看到过一些项目走到十字路口，因为有人想尝试这样的改变，但甚至需要一个月的时间来解决最初的化学反应。然而，通过这个过程，你可以在一天内得到答案。我想很多人会想要使用这种方法。”

为了进行部分研究，科学家们使用了位于美国能源部阿贡国家实验室（U.S. Department of Energy’s Argonne National Laboratory）的大型x射线同步加速器“先进光子源”(Advanced Photon Source)中的ChemMatCARS光束（ChemMatCARS beamline）。

此研究得到了帕卡德基金会（Packard Foundation）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、美国国家科学基金会（National Science Foundation）以及美国能源部资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Carbon excision

Quinolines and indoles are both very common core motifs in drug molecules. Because they differ by just a single carbon in their ring frameworks, it would be useful to interconvert them during structure-activity relationship studies. However, aromatic stabilization in these compounds makes that process difficult. Woo et al. now report that narrow-wavelength irradiation of quinoline N-oxides in the near-ultraviolet range followed by acid treatment cleanly excises a ring carbon to produce an indole, avoiding secondary photoproducts that were previously observed using broadband light. —JSY