哈佛科学家开发出一种革命性的糖尿病新疗法

诸平

Fig. 1 Researchers have recently successfully treated Type 1 diabetes by transplanting insulin-producing pancreas cells into the patient.

Fig 2 Haval Shirwan and Esma Yolcu work in their lab at the Roy Blunt NextGen Precision Health building. Credit: University of Missouri

Fig. 3 Haval Shirwan looks at a sample through a microscope in his lab at the Roy Blunt NextGen Precision Health building. Credit: University of Missouri

Fig . 4 Haval Shirwan and Esma Yolcu. Credit: University of Missouri

据美国密苏里大学哥伦比亚分校（University of Missouri-Columbia）2022年6月12日提供的消息，密苏里大学哥伦比亚分校的科学家正在与美国哈佛医学院（Harvard Medical School）和乔治亚理工学院（Georgia Institute of Technology）等机构的研究人员合作，开发一种新的糖尿病治疗方法（Harvard Scientists Have Developed a Revolutionary New Treatment for Diabetes），其中包括移植产生胰岛素的胰腺细胞。研究人员最近通过将产生胰岛素的胰腺细胞移植到患者体内成功地治疗了 1 型糖尿病。

据估计，1型糖尿病影响大约180万美国人。虽然1型糖尿病通常发生在儿童期或青春期，但也可能发生在成年期。

尽管进行了积极的研究，但1型糖尿病仍无法治愈。治疗方法包括服用胰岛素、监测饮食、控制血糖水平和定期锻炼。科学家们最近还发现了一种很有希望的新治疗方法。 

来自密苏里大学哥伦比亚分校、乔治亚理工学院、哈佛医学院、美国路易斯维尔大学（University of Louisville）、美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology, Boston, USA）、中国（成都）西部战区总医院（General Hospital of Western Theater Command, Chengdu, China）、中国厦门大学医学院（Xiamen University Medical School, Xiamen, China）的一组研究人员，在2022年5月13日发表在《科学进展》（Science Advances）杂志网站的一项新研究中，证明了一种新型1型糖尿病治疗在大型动物模型中的成功应用。他们的方法包括将产生胰岛素的胰腺细胞（称为胰岛）从供体转移到受体，而无需长期使用免疫抑制药物。详见Ji Lei, María M. Coronel, Esma S. Yolcu, Hongping Deng, Orlando Grimany-Nuno, Michael D. Hunckler, Vahap Ulker, Zhihong Yang, Kang M. Lee, Alexander Zhang, Hao Luo, Cole W. Peters, Zhongliang Zou, Tao Chen, Zhenjuan Wang, Colleen S. McCoy, Ivy A. Rosales, James F. Markmann, Haval Shirwan, Andrés J. García. FasL microgels induce immune acceptance of islet allografts in nonhuman primates. Science Advances, 2022, 8(19). Published 13 May 2022. DOI: 10.1126/sciadv.abm9881. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm9881

根据密苏里大学哥伦比亚分校医学院儿童健康、分子微生物学和免疫学教授、该研究的共同通讯作者之一哈弗·希尔万（Haval Shirwan）的说法，患有1型糖尿病的人的免疫系统可能会出现故障，导致其以自身为目标。

哈弗·希尔万说：“免疫系统是一种严格控制的防御机制，可确保在充满感染的环境中个体的健康。当免疫系统错误地将胰腺中产生胰岛素的细胞识别为感染并破坏它们时，就会出现1型糖尿病。通常，一旦消除了感知到的危险或威胁，免疫系统的命令和控制机制就会启动以消除任何流氓细胞（rogue cells）。但是，如果这种机制失效，就会出现1型糖尿病等疾病。”

糖尿病会损害身体产生或利用胰岛素的能力，胰岛素是一种有助于调节血糖代谢的激素。1型糖尿病患者无法控制血糖水平，因为他们不产生胰岛素。这种缺乏控制可能会导致危及生命的问题，包括心脏病、肾损伤和视力丧失。

哈弗·希尔万和密苏里大学哥伦比亚分校医学院儿童健康、分子微生物学和免疫学教授埃斯马·约尔朱（Esma Yolcu）在过去的20年中一直致力于研究一种细胞凋亡机制，该机制通过将一种叫做FasL的分子附着在胰岛表面，来防止“流氓”免疫细胞（“rogue” immune cells）引起糖尿病或移植胰岛的排斥反应。

该研究的共同第一作者埃斯马·约尔朱说：“当一种名为 FasL 的分子与流氓免疫细胞上的另一种名为 Fas 的分子相互作用时，就会发生一种细胞凋亡，并导致它们死亡。因此，我们的团队开创了一种技术，能够生产一种新型 FasL，并将其呈现在移植的胰岛细胞或微凝胶上，以防止被流氓细胞排斥。在产生胰岛素的胰岛细胞移植后，流氓细胞会动员到移植物上进行破坏，但会被FasL与表面上的Fas结合消除。”

这种新方法的一个优点是，有可能放弃终生服用免疫抑制药物的机会。免疫抑制药物在器官或移植细胞等异物进入体内时，会抑制免疫系统寻找并摧毁异物的能力。

哈弗·希尔万说：“免疫抑制药物的主要问题是它们没有特异性，因此它们可能会产生很多副作用，例如发生癌症的高发率。因此，使用我们的技术，我们找到了一种可以调节或训练免疫系统接受而不是排斥这些移植细胞的方法。”

他们的方法利用了路易斯维尔大学和乔治亚理工学院提交的美国专利中包含的技术，并已获得一家商业公司的许可，并计划寻求美国食品药品管理局（FDA）批准进行人体测试。为了开发商业产品，密苏里大学哥伦比亚分校研究人员与安德烈斯·加西亚（Andrés J. García）和乔治亚理工学院的团队合作，将FasL附着在微凝胶表面，并在小动物模型中证明了其功效。然后，他们与哈佛大学的吉姆·马克门（Jim Markmann）和雷吉（Ji Lei音译）一起评估了 FasL 微凝胶技术在大型动物模型中的功效，并发表在本研究中。

整合NextGen的力量（Incorporating the power of NextGen）

这项研究代表了从实验到临床研究（bench-to-bedside research）过程中的一个重要里程碑，或者实验室结果如何直接被患者使用以帮助治疗不同的疾病和病症，这是密苏里大学哥伦比亚分校最雄心勃勃的研究计划：NextGen精准健康计划（NextGen Precision Health initiative）的一个标志。

强调个性化医疗保健的承诺和大规模跨学科合作的影响，NextGen精准健康计划将来自密苏里大学哥伦比亚分校和密苏里大学的其他三所研究型大学的哈弗·希尔万和埃斯马·约尔朱等创新者聚集在一起，以追求改变生活的精准健康进步。 这是一项合作努力，旨在利用密苏里大学的研究优势，为密苏里州及其他地区的健康创造更美好的未来。密苏里大学的Roy Blunt NextGen Precision Health 大楼巩固了整体计划，并扩大了研究人员、临床医生和行业合作伙伴在最先进的研究设施中的合作。

埃斯马·约尔朱说：“我认为，通过在正确的机构使用像 Roy Blunt NextGen Precision Health 大楼这样的一流设施，将使我们能够在现有研究结果的基础上，采取必要的步骤来进一步深入研究，并更快地做出必要的改进。”

哈弗·希尔万和埃斯马·约尔朱于2020年春季加入密苏里大学，是第一批开始在 NextGen Precision Health大楼工作的研究人员之一，在密苏里大学工作近两年后，他们现在是来自 NextGen首批研究人员之一的研究论文被接受，并在高影响力、同行评审的学术期刊上发表。

此项研究得到美国青少年糖尿病研究基金会(Juvenile Diabetes Research Foundation grant 2-SRA-2016-271-S-B)和美国国立卫生研究院 (NIH grant U01 AI132817; NIH grant R01 DK128840) 以及美国青少年糖尿病研究基金会博士后奖学金(Juvenile Diabetes Research Foundation Post-Doctoral Fellowship)和美国国家科学基金会毕业生提供研究奖学金（NSF Graduate Research Fellowship）支持。

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Abstract

Islet transplantation to treat insulin-dependent diabetes is greatly limited by the need for maintenance immunosuppression. We report a strategy through which cotransplantation of allogeneic islets and streptavidin (SA)–FasL–presenting microgels to the omentum under transient rapamycin monotherapy resulted in robust glycemic control, sustained C-peptide levels, and graft survival in diabetic nonhuman primates for >6 months. Surgical extraction of the graft resulted in prompt hyperglycemia. In contrast, animals receiving microgels without SA-FasL under the same rapamycin regimen rejected islet grafts acutely. Graft survival was associated with increased number of FoxP3⁺ cells in the graft site with no significant changes in T cell systemic frequencies or responses to donor and third-party antigens, indicating localized tolerance. Recipients of SA-FasL microgels exhibited normal liver and kidney metabolic function, demonstrating safety. This localized immunomodulatory strategy succeeded with unmodified islets and does not require long-term immunosuppression, showing translational potential in β cell replacement for treating type 1 diabetes.