雷藤酮:发现具有“理想”避孕效果的天然男性避孕药

诸平

Fig. 1 Sperm Cell Illustration

Fig. 2 Dr. Wei Yan, Investigator, The Lundquist Institute. Credit: The Lundquist Institute

据美国隆德奎斯特研究所（The Lundquist Institute简称TLI）2022年4月1日提供的消息，严伟博士（Dr. Wei Yan音译，见图2）发现了一种天然化合物，在临床前研究中显示出几乎理想的男性避孕效果（Male Birth Control Pill: Natural Compound Discovered With “Ideal” Contraceptive Effects）。相关研究结果于2022年2月23日已经在《自然通讯》（Nature Communications）杂志网站发表——Zongliang Chang, Weibing Qin, Huili Zheng, Kathleen Schegg, Lu Han, Xiaohua Liu, Yue Wang, Zhuqing Wang, Hayden McSwiggin, Hongying Peng, Shuiqiao Yuan, Jiabao Wu, Yongxia Wang, Shenghui Zhu, Yanjia Jiang, Hua Nie, Yuan Tang, Yu Zhou, Michael J. M. Hitchcock, Yunge Tang, Wei Yan. Triptonide is a reversible non-hormonal male contraceptive agent in mice and non-human primates. Nature Communications, 2022, 12, Article number: 1253. DOI: 10.1038/s41467-021-21517-5. Published: 23 February 2021. https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5

在这篇论文中，TLI的研究员严伟博士和他的同事们阐明了一种创新策略，该策略导致在临床前动物模型中发现一种天然化合物，作为一种安全、有效和可逆的男性避孕剂。尽管在过去几十年里做出了巨大的努力，但在开发非激素男性避孕药(non-hormonal male contraceptives)方面的进展非常有限。

该化合物是雷藤酮（triptonide），可以从一种名为雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook F）的中国草药中提纯，也可以通过化学合成产生。单次每日口服雷藤酮可诱导精子发生改变，精子前向运动极小或完全没有，外显率接近100%，3-4周和5-6周后导致男性不育。一旦停止治疗，雄性在约4-6周内恢复生育能力，并能产生健康的后代。在短期或长期的雷藤酮治疗中均未发现明显的毒性作用。他们的所有数据表明，雷藤酮是一种非常有前途的非激素男性避孕药物，因为它似乎满足所有可行的候选避孕药物的标准，包括生物利用度、有效性、可逆性和安全性。一系列生化分析表明，雷藤酮的目标是精子组装过程中的最后一个步骤，导致精子产生改变，而不需要受精所需的剧烈运动。

严博士说：“多亏了几十年的基础研究，这启发了我们的想法，一种针对精子组装最后几个步骤的关键蛋白质的化合物，将导致无功能精子的产生，而不会导致睾丸细胞的严重损耗。我们很高兴这个新想法成功了，这种化合物似乎是一种理想的男性避孕药。我们对低等灵长类动物进行的非伤害性研究结果表明，雷藤酮对人类雄性也将是一种有效的治疗方法。希望我们能够很快开始人体临床试验，使非激素男性避孕药成为现实。”

“严博士的发现代表着该领域的重大飞跃，”克里斯蒂娜·王博士（Dr. Christina Wang）和罗纳德·斯韦德洛夫博士（Dr. Ronald Swerdloff）说。他们二位是TLI的联合首席研究员（TLI co-Principal Investigators），帮助领导美国国立卫生研究院（NIH）支持的激素避孕方法的先进临床试验。“避孕方法,越多越好。因为我们希望有一系列的药品能够安全有效地满足处于生育生命不同阶段、具有不同种族、文化、宗教背景和经济手段的男性和夫妇的计划生育需求，”克里斯蒂娜·王博士和罗纳德·斯韦德洛夫博士强调说。

关于隆德奎斯特研究所简介

隆德奎斯特研究所是一个创新的引擎，在全球范围内具有69年的改善和拯救生命的声誉。其新的医学研究大楼，其最先进的孵化器，“隆德奎斯特的生物实验室，”现有的实验室和支持基础设施，以及一个新的15英亩的商业技术园区的发展，隆德奎斯特研究所是洛杉矶地区（Los Angeles area）蓬勃发展的生物技术现场的中心。该研究机构有100多名主要研究人员(PhDs, MDs, and MD/PhDs)从事600多项研究，包括许多致命孤儿疾病的治疗方法。

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Abstract

There are no non-hormonal male contraceptives currently on the market despite decades of efforts toward the development of “male pills”. Here, we report that triptonide, a natural compound purified from the Chinese herb Tripterygium Wilfordii Hook F displays reversible male contraceptive effects in both mice and monkeys. Single daily oral doses of triptonide induces deformed sperm with minimal or no forward motility (close to 100% penetrance) and consequently male infertility in 3–4 and 5–6 weeks in mice and cynomolgus monkeys, respectively. Male fertility is regained in ~4–6 weeks after cessation of triptonide intake in both species. Either short- or long-term triptonide treatment causes no discernable systematic toxic side effects based on histological examination of vital organs in mice and hematological and serum biochemical analyses in monkeys. Triptonide appears to target junction plakoglobin and disrupts its interactions with SPEM1 during spermiogenesis. Our data further prove that targeting late spermiogenesis represents an effective strategy for developing non-hormonal male contraceptives.