MIT：化学合成可产生潜在的抗生素

诸平

Fig.1 Credit: Pixabay/CC0 Public Domain

Fig. 2 MIT chemists have devised a new way to synthesize himastatin, a complex natural molecule that may have potential as an antibiotic. Credits: Image: Courtesy of the researchers

Fig.3 Himastatin, a naturally occurring compound with antibiotic properties, has an unusual homodimeric structure that makes it challenging to synthesize.

据美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology简称MIT）2022年2月24日提供的消息，麻省理工学院（MIT）的化学家已经开发出一种合成黑莫他汀（himastatin）的新方法，黑莫他汀是一种天然化合物，显示出作为抗生素的潜力（Chemical synthesis yields potential antibiotic）。

利用他们的新合成方法，研究人员不仅能够生产出黑莫他汀药物，而且还能够产生这种分子的变体，其中一些变体还显示出抗菌活性。他们还发现，这种化合物似乎可以通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。研究人员现在希望设计出其他具有更强抗生素活性的分子。相关研究结果于2022年2月24日已经在《科学》（Science）杂志网站发表——Kyan A. D'Angelo, Carly K. Schissel, Bradley L. Pentelute, Mohammad Movassaghi. Total synthesis of himastatin. Science, 24 Feb 2022, 375(6583): 894-899. DOI: 10.1126/science.abm6509. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm6509

MIT的化学教授、该研究的共同通讯作者之一穆罕默德·莫瓦萨吉(Mohammad Movassaghi)说：“我们现在想做的是了解它如何工作的分子细节，这样我们就可以设计结构图案，更好地支持这种作用机制。我们现在的主要工作是更多地了解这种分子的物理化学性质，以及它是如何与膜相互作用的。”

MIT化学教授布拉德·喷特鲁特（Brad Pentelute）也是该研究的共同通讯作者之一。MIT研究生凯恩·德安吉洛（Kyan D'Angelo）是这项研究的主要作者。

模仿自然（Mimicking nature）

黑莫他汀是由一种土壤细菌产生的，于20世纪90年代首次被发现。在动物研究中，它被发现具有抗癌活性，但所需的剂量有毒副作用。穆罕默德·莫瓦萨吉说，这种化合物也显示出潜在的抗菌活性，但这种潜力尚未被详细探索。

黑莫他汀是一种复杂的分子，由两个被称为单体的相同亚基组成，它们结合在一起形成二聚体。这两个亚基通过一个键连接在一起，该键将一个单体中的一个六碳环连接到另一个单体中相同的环上。

这种碳碳键对分子的抗菌活性至关重要。在之前的合成黑莫他汀的研究中，研究人员试图先用两个简单的亚基形成化学键，然后在单体上加入更复杂的化学基团。

MIT的研究小组受到产生黑莫他汀的细菌中这种反应的启发，采取了一种不同的方法。这些细菌有一种酶，可以在合成的最后一步将两个单体连接起来，将需要连接在一起的每个碳原子转化为高度活性的自由基。

为了模拟这一过程，研究人员首先在布拉德·喷特鲁特实验室（Pentelute Group）先前开发的快速肽合成技术的帮助下，从氨基酸构建块构建复杂的单体。

凯恩·德安吉洛说:“通过使用固相肽合成，我们可以快速通过许多合成步骤，轻松地混合和匹配构建块。这只是我们与布拉德·喷特鲁特实验室合作非常有帮助的方式之一。”

然后，研究人员使用穆罕默德·莫瓦萨吉实验室（Movassaghi Group）开发的一种新的二聚化策略来连接两个复杂的分子。这种新的二聚反应是以苯胺氧化形成每个分子中的碳自由基为基础的。这些自由基可以反应形成碳碳键，将两个单体连接在一起。使用这种方法，研究人员可以创造包含不同类型亚基的二聚体，除了自然产生的黑莫他汀二聚体。

穆罕默德·莫瓦萨吉说:“我们对这种类型的二聚反应感到兴奋的原因是，它允许你真正地多样化结构，并很快地获得其他潜在的衍生物。”

膜的破裂（Membrane disruption）

研究人员创造的其中一种变体带有荧光标记，他们利用荧光标记来观察黑莫他汀与细菌细胞的相互作用。利用这些荧光探针，研究人员发现药物在细菌细胞膜中积累。这使得他们假设它是通过破坏细胞膜来起作用的，这也是至少一种美国食品药品管理局（FDA）批准的抗生素达托霉素（daptomycin）使用的机制。

研究人员还通过交换分子特定部分的不同原子设计了其他几种黑莫他汀变体，并测试了它们对6种菌株的抗菌活性。他们发现，其中一些化合物具有很强的活性，但前提是它们包含一种天然存在的单体和一种不同的单体。

“通过将两半完整的分子结合在一起，我们可以制造出只有一种荧光标记的黑莫他汀衍生物。只有用这个版本，我们才能进行显微镜研究，提供黑莫他汀在细菌膜内定位的证据，因为带有两个标签的对称版本没有正确的活性，”凯恩·德安吉洛说。

研究人员现在计划设计更多的变种，他们希望这些变种可能具有更强的抗生素活性。

“我们已经确定了一些可以衍生的位置，这些位置可能会保留或增强其活性。真正让我们兴奋的是，我们通过这个设计过程获得的大量衍生物保持了它们的抗菌活性，”穆罕默德·莫瓦萨吉说。

此研究得到美国国家科学基金会（National Science Foundation: 1122374）、美国国立卫生研究院（National Institutes of Health: GM-089732；National Institutes of Health: GM-141963）以及加拿大自然科学和工程研究委员会（Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada: PGSD3-502869-2017）资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

化学合成的新方法:最初在真菌中发现的Communesins，有可能成为抗癌药物（New approach to chemical synthesis: Communesins, originally found in fungus, could hold potential as cancer drugs）

A late coupling for himastatin

Himastatin is a bacterial natural product that has been studied over the past several decades for its antibiotic properties and intriguing structure. The compound is a dimer of peptide macrocycles linked through a bond between the aryl rings of two cyclotryptophan residues. D’Angelo et al. report a comparatively efficient synthesis of himastatin as well as its unnatural enantiomer and several other derivatives (see the Perspective by Smith). The key step is a late-stage dimerization relying on oxidation of the monomers by a copper salt. Fluorescent tagging sheds light on the compound’s cell membrane–disrupting mechanism of action. —JSY

Abstract

The natural product himastatin has an unusual homodimeric structure that presents a substantial synthetic challenge. We report the concise total synthesis of himastatin from readily accessible precursors, incorporating a final-stage dimerization strategy that was inspired by a detailed consideration of the compound’s biogenesis. Combining this approach with a modular synthesis enabled expedient access to more than a dozen designed derivatives of himastatin, including synthetic probes that provide insight into its antibiotic activity.