艾滋病患者被他们自己独特的生物学“治愈”，可能隐藏着终结这一全球灾难的秘密

诸平

HIV (yellow) infecting a human immune cell. Credit: Seth Pincus, Elizabeth Fischer and Austin Athman, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health

据世界卫生组织报道艾滋病毒（HIV）仍然是一个主要全球公共卫生问题，到目前(2020年11月30日)为止已造成近3300万人死亡。2019年底，估计有3800万艾滋病毒感染者。2019年，全球3800万名艾滋病毒感染者中有67%在接受抗逆转录病毒治疗（2020年7月24日）。但是，物理学家组织网（Phys.org）2021年12月31日报道，一些被诊断出患有艾滋病毒（HIV）的人无需抗逆转录病毒药物甚至干细胞移植就能够根除病毒，拥有自然抑制病毒的能力并实现医学上可验证的治愈（HIV patients 'cured' by their own unique biology may harbor secrets to end the global scourge）。上述图片就是由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health）相关人员提供的是 HIV（黄色）感染人类免疫细胞的照片。

科学家称这个小群体以自己独特的生物学“治愈”的艾滋病毒患者为精英控制者（elite controllers），这个绰号反映了他们阻止最臭名昭著的病毒之一的独特能力。最近几个月，其中两名患者在科学文献中声名鹊起，每名患者都以代号为名：一名是“旧金山患者（San Francisco Patient）”，另一名则称为“埃斯佩兰萨患者（Esperanza Patient）”。她们是医学杂志和科学会议上因从体内根除艾滋病毒而受到关注的两位女士。

除了这两个著名的例子之外，美国波士顿拉根研究所（Ragon Institute in Boston）的新研究已经将重点放在了更大的精英控制者群体上——总共58人——他们也能够凭借其独特的生物学能力将病毒拒之门外。将精英控制者与42名接受抗逆转录病毒治疗的HIV患者进行了比较，这些患者代表了全球被诊断出患有HIV的绝大多数患者。

麻省总医院（MGH）、麻省理工以及哈佛的拉根研究所（Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard）、波士顿的布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital, Boston）、美国国家癌症研究所（National Cancer Institute, Frederick）、加州大学旧金山分校（University of California at San Francisco）、麻省总医院（Massachusetts General Hospital简称MGH）、霍华德·休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）、麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology简称MIT）以及西班牙塞维利亚大学（University of Seville, Spain）的研究人员合作，2021年12月15日在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志发表的研究论文——Xiaodong Lian, Ce Gao, Xiaoming Sun, Chenyang Jiang, Kevin B. Einkauf, Kyra W. Seiger, Joshua M. Chevalier, Yuko Yuki, Maureen Martin, Rebecca Hoh, Michael J. Peluso, Mary Carrington, Ezequiel Ruiz-Mateos, Steven G. Deeks, Eric S. Rosenberg, Bruce D. Walker, Mathias Lichterfeld, Xu G. Yu. Signatures of immune selection in intact and defective proviruses distinguish HIV-1 elite controllers. Science Translational Medicine, 2021 Dec 15; 13(624): eabl4097. DOI: 10.1126/scitranslmed.abl4097. https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abl4097.其中报告他们已经发现了一个新的线索，指向精英控制不同寻常的能力根除HIV病毒。一个原因是强大的免疫反应，但另一个研究重点是潜伏的病毒基因序列在人类基因组中被搁浅的地方。这些序列往往隐藏在偏远地区的染色体中，在那里它们不太可能复制，但更有可能被免疫力量发现。

这项研究为了解感染艾滋病毒意味着什么打开了一扇新窗口，这种病毒估计会影响到全球 3800万人。自40年前艾滋病毒大流行开始以来，全世界已有数百万人因为感染艾滋病毒而导致死亡。

大多数患者终生服用抗逆转录病毒药物来控制病毒，但精英控制者可以在不需要药物的情况下轻松地长时间抑制 HIV。尽管旧金山患者于1992年被感染，但她几十年来一直将病毒处于控制状态。她的存在——以及其他精英控制者的存在——违背了艾滋病毒感染终生不变的长期信条。新发现加入了越来越多的工作，这些工作最终可能为未来的药物干预奠定基础，以帮助绝大多数HIV患者消除其病毒。

“越来越多的证据表明，有效的细胞免疫反应可以实现对HIV-1复制的持久无药物控制，”上述论文的第一作者连晓东博士（Dr. Xiaodong Lian音译）和他的同事们写道。

连晓东和团队的其他成员研究了他们所谓的免疫系统微妙的“足迹”，揭示了精英控制者如何能够在不服用药物的情况下消除HIV感染。他们的实验研究数据表明，精英控制者中的活的人类免疫缺陷病毒可能面临来自免疫系统细胞的更大压力。结果，病毒无法躲避免疫系统的强大卫士的堵截。

位于美国波士顿的团队在参与研究时知道免疫系统是一个真正的武器库，能够发挥强大的抗病毒活性。然而，对于大多数感染HIV的人来说，免疫反应严重受损，这就是抗逆转录病毒药物对生存至关重要的原因。这些药物的作用是阻止病毒复制。

“我们全面跟踪了抗病毒免疫反应对来自精英控制者的完整和有缺陷的原病毒序列的影响，”连晓东在报告中断言，指的是HIV将其遗传物质插入宿主细胞DNA的病毒态。

“前病毒（proviral）”一词不仅是理解连晓东及其同事所研究内容的关键，而且对于了解绝大多数感染该病毒，并依赖抗逆转录病毒药物的人感染HIV的持久性也至关重要。前病毒（provirus）是一种基因序列，它已将自身整合到宿主的DNA中。这种隐身行为使病毒保持潜伏状态，并隐藏在体内。

HIV不是作为一种自由传播的病毒进行复制，而是在宿主细胞复制时悄悄地复制，这意味着当细胞处于静止状态且不复制时，HIV也不会复制。而且由于前病毒序列已将自身潜入宿主的DNA中，因此在这段前病毒潜伏期，免疫系统不会对HIV的存在发出警报。

事实上，当HIV通过将其基因组的副本放入宿主的DNA中而整合到宿主的遗传机制中时，它正在创造所谓的病毒库（viral reservoir）。

连晓东和拉根研究所的团队发现，对于精英控制者来说，HIV感染的功能不同，他们通过研究完整和有缺陷的前病毒（defective proviruse）得出了这一结论，因为两者都存在于精英控制者的染色体中。

他们还发现控制者的前病毒（controllers' proviruses）比需要抗逆转录病毒治疗的人的突变更少。突变通常会进化以帮助病毒逃脱T细胞的识别。拉根研究所团队报告的另一项发现表明，精英控制者中的前病毒更有可能被隔离在不易复制的染色体区域，但可以被免疫系统巡逻者轻松检测到。诸如此类的发现帮助免疫学家——那些在拉根研究所以及世界各地的其他人——突出了精英控制者和需要终生抗逆转录病毒治疗的人之间的差异。

“最近的研究已经开始揭示精英控制者和大多数抗逆转录病毒治疗个体中持续存在的病毒库之间的明显差异，”连晓东写道。

所有的新发现都有助于揭开精英控制现象背后的一些谜团。拉根研究所2020年在《自然》（Nature）杂志上报道说， 旧金山患者（San Francisco Patient）是一名精英控制者，她的基因组中没有完整的前病毒序列。她完全没有艾滋病毒。详见Chenyang Jiang, Xiaodong Lian, Ce Gao, Xiaoming Sun, Kevin B. Einkauf, Joshua M. Chevalier, Samantha M. Y. Chen, Stephane Hua, Ben Rhee, Kaylee Chang, Jane E. Blackmer, Matthew Osborn, Michael J. Peluso, Rebecca Hoh, Ma Somsouk, Jeffrey Milush, Lynn N. Bertagnolli, Sarah E. Sweet, Joseph A. Varriale, Peter D. Burbelo, Tae-Wook Chun, Gregory M. Laird, Erik Serrao, Alan N. Engelman, Mary Carrington, Robert F. Siliciano, Janet M. Siliciano, Steven G. Deeks, Bruce D. Walker, Mathias Lichterfeld, Xu G. Yu. Distinct viral reservoirs in individuals with spontaneous control of HIV-1. Nature, 2020, 585: 261–267. Published: 26 August 2020. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2651-8. 根据拉根研究所的研究，这表明旧金山患者的免疫系统可能已经完全清除了该女性的HIV病毒库（HIV reservoir）。科学家将这种罕见的现象称为“灭菌疗法（sterilizing cure）”。

Adam Castillejo, known in the scientific literature as the London Patient, in London's East End, March 1, 2020.

Timothy Ray Brown, known as "the Berlin patient," has died at 54.

另外两名患者，加利福尼亚已故的蒂莫西·布朗（Timothy Brown），也就是广为人知的柏林患者（Berlin Patient）和英国的亚当·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo），被称为伦敦患者（London Patient），都被宣布治愈了艾滋病毒。然而，两人都接受了癌症干细胞移植，这导致他们的免疫系统消除了病毒。蒂莫西·布朗于2020年在血癌积极反弹后去世。旧金山患者和埃斯佩兰萨患者（Esperanza Patient）都没有接受过为患者提供新的血液供应的干细胞手术即骨髓移植手术。

与旧金山患者一样，来自阿根廷的精英控制者埃斯佩兰萨患者，在科学家研究了惊人的 11.9 亿个血细胞和5亿个组织相关细胞时，并未发现完整的HIV原病毒（HIV proviruses）。2021年11月，拉根研究所的科学家们在《内科医学年鉴》（Annals of Internal Medicine）上发表了一份关于她的病例的报告 。详见Gabriela Turk, Kyra Seiger, Xiaodong Lian, Weiwei Sun, Elizabeth M. Parsons, Ce Gao, Yelizaveta Rassadkina, Maria Laura Polo, Alejandro Czernikier, Yanina Ghiglione, Alejandra Vellicce, Joseph Varriale, Jun Lai, Yuko Yuki, Maureen Martin, Ajantha Rhodes, Sharon R. Lewin, Bruce D. Walker, Mary Carrington, Robert Siliciano, Janet Siliciano, Mathias Lichterfeld, Natalia Laufer, Xu G. Yu. A Possible Sterilizing Cure of HIV-1 Infection Without Stem Cell Transplantation. Annals of Internal Medicine, 2021, DOI: 10.7326/L21-0297. https://www.acpjournals.org/doi/pdf/10.7326/L21-0297

拉根研究所的科学家在总结他们对埃斯佩朗萨患者的研究时说，所有的研究结果都表明，最终可能会有一种“可操作的灭菌疗法”，可以帮助那些无法自行做到这一点的病人。当然这些专家也同时指出，未来还有更多的工作要做。

连晓东及其同事总结道：“一个广泛的共识是，在大多数情况下，对HIV-1复制无药物控制的精英、是由宿主免疫因素介导的。然而，精英控制可能不仅仅是因为存在有效的抗病毒免疫反应来抑制正在进行的病毒复制。我们同时评估了单个原病毒序列及其相应的染色体位置，以对来自精英控制者的完整和有缺陷的前病毒的前病毒库景观进行全面分析。这些调查证明了精英控制者中完整前病毒的非典型储库概况。”

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Understanding elite controllers

Some individuals living with HIV-1 are able to control viral loads without the need for antiretroviral therapy (ART). However, it is not clear what distinguish these elite controllers (ECs) from individuals who require ART to control viral replication. Here, Lian et al. compared chromosomal integration sites and escape mutations between ECs and ART-treated individuals living with HIV-1 to understand the role of immune pressure. The authors observed differences in proviral integration sites between the two groups and showed that proviral sequences from ECs had fewer escape mutations in epitopes recognized by cytotoxic T cells. Together, these findings further explain why some individuals may be able to control HIV-1 viral loads without ART.

Abstract

Increasing evidence suggests that durable drug-free control of HIV-1 replication is enabled by effective cellular immune responses that may induce an attenuated viral reservoir configuration with a weaker ability to drive viral rebound. Here, we comprehensively tracked effects of antiviral immune responses on intact and defective proviral sequences from elite controllers (ECs), analyzing both classical escape mutations and HIV-1 chromosomal integration sites as biomarkers of antiviral immune selection pressure. We observed that, within ECs, defective proviruses were commonly located in permissive genic euchromatin positions, which represented an apparent contrast to autologous intact proviruses that were frequently located in heterochromatin regions; this suggests differential immune selection pressure on intact versus defective proviruses in ECs. In comparison to individuals receiving antiretroviral therapy, intact and defective proviruses from ECs showed reduced frequencies of escape mutations in cytotoxic T cell epitopes and antibody contact regions, possibly due to the small and poorly inducible reservoir that may be insufficient to drive effective viral escape in ECs. About 15% of ECs harbored nef deletions in intact proviruses, consistent with increased viral vulnerability to host immunity in the setting of nef dysfunction. Together, these results suggest a distinct signature of immune footprints in proviral sequences from ECs.