新研究使我们离培养用于移植的人体器官又近了一步

诸平

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据以色列魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Sciences）2021年12月30日报道，实现培养器官用于挽救生命的移植手术的愿景还有很长的路要走。然而，雅各布·汉纳（Jacob Hanna）教授在干细胞方面的工作正在为这成为现实铺平道路（New study brings us one step closer to growing human organs for transplantation）。

雅各布·汉纳和他来自魏茨曼科学研究所分子遗传学研究室的团队找到了一种在比以前更早的状态下培养人类干细胞的方法。不仅如此，他们创造的干细胞更有能力，这意味着它们能够更有效地与宿主环境整合。这大大提高了获得所谓的跨物种嵌合体的机会——允许一种生物的细胞在另一种生物的发育中发挥重要作用。相关研究结果已经在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志网站发表——Jonathan Bayerl, Muneef Ayyash, Tom Shani, Yair Shlomo Manor, Ohad Gafni, Rada Massarwa, Yael Kalma, Alejandro Aguilera-Castrejon, Mirie Zerbib, Hadar Amir, Daoud Sheban, Shay Geula, Nofar Mor, Leehee Weinberger, Segev Naveh Tassa, Vladislav Krupalnik, Bernardo Oldak, Nir Livnat,

Shadi Tarazi , Shadi Tawil, Emilie Wildschutz, Shahd Ashouokhi, Lior Lasman , Varda Rotter , Suhair Hanna , Dalit Ben-Yosef , Noa Novershtern, Sergey Viukov, Jacob H.Hanna. Principles of signaling pathway modulation for enhancing human naive pluripotency induction. Cell Stem Cell , Volume 28, Issue 9, 2 September 2021, Pages 1549-1565.e12. DOI: 10.1016/j.stem.2021.04.001. https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1934590921001582

最近发表的研究结果表明，可以创建非常早期的人类细胞，然后成功地将其整合到小鼠体内，因为它们处于未分化或“幼稚（naive）”状态，在这种状态下，它们可以发育成体内任何类型的细胞，包括其他干细胞。此外，研究人员制定了一个协议，以显著提高这些细胞可以整合的效率（或能力）。提高我们创造和研究这些细胞类型的能力，将来可以用于将细胞（如果不是器官）从一种动物转移到另一种动物，包括人类。

雅各布·汉纳实验室在2013年破土动工，当时他们率先将人类干细胞注射到小鼠体内，并表明它们可以成功地整合到后者正在发育的胚胎中。在这项研究首次发表八年后，雅各布·汉纳和他的团队认为他们可以更进一步，尝试生产一种更早的、“完全”原始形式的干细胞，用于类似的程序。当他们仔细考虑这个想法时，雅各布·汉纳知道这可能几乎——既是并非完全——不可能实现。“我们在小鼠中产生类似细胞的经验告诉我们，在此过程中会遇到具有挑战性的障碍，”雅各布·汉纳说。

这些细胞通常遭受遗传和表观遗传的不稳定性，最终它们不能很好地分化，这是正常胚胎发育的关键，也是它们整合到另一个动物胚胎中的先决条件。事实上，在物种之间转移的细胞中，只有大约1%~3% 能够真正整合并促进发育。

为了提高这些数字，新研究中的研究人员抑制了两条额外的信号通路，以产生具有稳定基因组、相对较少的基因调控故障以及最重要的完美分化能力的幼稚人类干细胞。研究人员还突变了一个有助于基因组稳定性的重要基因，这导致不仅有能力而且有竞争力的干细胞可以很好地整合而不会对宿主造成损害。“我们找到了一种使人类干细胞更有能力和竞争力的方法，与我们过去能够做到的相比，成功转移的机会增加了大约五倍，”雅各布·汉纳总结道。

虽然之前的研究表明人类幼稚干细胞可以分化为原始生殖细胞——卵子或精子细胞的干细胞，但本研究中产生的完全幼稚干细胞也可以分化为胚胎外组织、胎盘和卵黄囊（yolk sacs）细胞发育中的胚胎。例如，此类细胞可用作开发合成胚胎的来源，而无需供卵子。“用小鼠干细胞达到这种状态特别困难，”雅各布·汉纳解释说，并指出“人类细胞显然不同。”

这可能是研究人员做出的最令人惊讶的发现——突出了人类和小鼠干细胞行为之间以及幼稚细胞不同状态之间的差异。这些差异暴露了在使开发“定制”器官的梦想成为现实世界方面仍然需要做的工作。

据雅各布·汉纳说，了解这些差异对于克服干细胞研究和应用领域仍然面临的无数问题至关重要：“例如，如果将来我们希望在猪身上培育胰腺用于人体移植，我们将不得不考虑到物种之间的这些巨大的进化差异，从老鼠和人类开始。” 就目前而言，雅各布·汉纳和他的团队似乎已经朝着这个方向迈出了建设性的一步。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

科学家发布了创建小鼠-人类嵌合胚胎的操作指南（Researchers are publishing a guide to creating mouse-human chimeric embryos）

Highlights

• Inhibition of SRC, PKC, and WNT consolidates human naive pluripotency induction

• Competitiveness of p53 depleted human PSCs in cross-species chimeric embryos

• Opposing net effect for ACTIVIN and WNT on mouse versus human naive pluripotency

• 2i and ERKi independent alternative human naive-like PSC conditions

Summary

Isolating human MEK/ERK signaling-independent pluripotent stem cells (PSCs) with naive pluripotency characteristics while maintaining differentiation competence and (epi)genetic integrity remains challenging. Here, we engineer reporter systems that allow the screening for defined conditions that induce molecular and functional features of human naive pluripotency. Synergistic inhibition of WNT/β-CATENIN, protein kinase C (PKC), and SRC signaling consolidates the induction of teratoma-competent naive human PSCs, with the capacity to differentiate into trophoblast stem cells (TSCs) and extraembryonic naive endodermal (nEND) cells in vitro. Divergent signaling and transcriptional requirements for boosting naive pluripotency were found between mouse and human. P53 depletion in naive hPSCs increased their contribution to mouse-human cross-species chimeric embryos upon priming and differentiation. Finally, MEK/ERK inhibition can be substituted with the inhibition of NOTCH/RBPj, which induces alternative naive-like hPSCs with a diminished risk for deleterious global DNA hypomethylation. Our findings set a framework for defining the signaling foundations of human naive pluripotency.