多国科学家联合鉴定出可以中和奥密克戎的抗体

诸平

Findings could lead to the development of more effective vaccines and antibody treatments for COVID-19 variants.

据美国华盛顿大学（University of Washington简称UW）2021年12月27日报道，多国科学家联合鉴定出可以中和奥密克戎（omicron）的抗体（Scientists identify antibodies that can neutralize omicron），此研究结果可能会导致针对COVID-19变体开发更有效的疫苗和抗体治疗方法。相关研究结果于2021年12月23日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Elisabetta Cameroni, John E. Bowen, Laura E. Rosen, Christian Saliba, Samantha K. Zepeda, Katja Culap, Dora Pinto, Laura A. VanBlargan, Anna De Marco, Julia di Iulio, Fabrizia Zatta, Hannah Kaiser, Julia Noack, Nisar Farhat, Nadine Czudnochowski, Colin Havenar-Daughton, Kaitlin R. Sprouse, Josh R. Dillen, Abigail E. Powell, Alex Chen, Cyrus Maher, Li Yin, David Sun, Leah Soriaga, Jessica Bassi, Chiara Silacci-Fregni, Claes Gustafsson, Nicholas M. Franko, Jenni Logue, Najeeha Talat Iqbal, Ignacio Mazzitelli, Jorge Geffner, Renata Grifantini, Helen Chu, Andrea Gori, Agostino Riva, Olivier Giannini, Alessandro Ceschi, Paolo Ferrari, Pietro E. Cippà, Alessandra Franzetti-Pellanda, Christian Garzoni, Peter J. Halfmann, Yoshihiro Kawaoka, Christy Hebner, Lisa A. Purcell, Luca Piccoli, Matteo Samuele Pizzuto, Alexandra C. Walls, Michael S. Diamond, Amalio Telenti, Herbert W. Virgin, Antonio Lanzavecchia, Gyorgy Snell, David Veesler, Davide Corti. Broadly neutralizing antibodies overcome SARS-CoV-2 Omicron antigenic shift. Nature, Published Online: 23 December 2021. DOI: 10.1038/d41586-021-03825-4. https://doi.org/10.1038/d41586-021-03825-4

奥密克戎变种在刺突蛋白中有37个突变，它利用刺突蛋白抓住并侵入细胞。一个由多国科学家组成的国际性联合团队发现了能够中和奥密克戎和其他SARS-CoV-2变体的抗体。

这些抗体针对病毒刺突蛋白的区域，这些区域在病毒变异时基本没有变化。

霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究员、美国西雅图华盛顿大学医学院（University of Washington School of Medicine in Seattle）生物化学副教授、也是上述论文的共同通讯作者之一大卫·维斯勒（David Veesler）说，通过确定这些“广泛中和”抗体在刺突蛋白上的靶标，有可能设计出不仅对奥密克戎变体而且对未来可能出现的其他变体有效的疫苗和抗体治疗方法。“这一发现告诉我们，通过专注于针对刺突蛋白上这些高度保守位点的抗体，有一种方法可以克服新冠病毒的不断进化。”

大卫·维斯勒与瑞士梵尔生物技术（Vir Biotechnology）、单克隆生物医学SA公司（Humabs Biomed SA）的戴维·科尔蒂(Davide Corti)合作领导了此研究项目。该研究的主要作者是Elisabetta Cameroni和Christian Saliba (Humabs)， John E. Bowen (UW生物化学)和Laura Rosen (Vir)。

奥密克戎变种在刺突蛋白中有37个突变，它利用刺突蛋白抓住并侵入细胞。这是一个异常高的突变数量。人们认为，这些变化部分解释了为什么这种变体能够传播得如此之快，能够感染接种过疫苗的人，并再次感染以前被感染过的人。

大卫·维斯勒说:“我们试图回答的主要问题是: 奥密克戎变异的刺突蛋白中的这一簇突变是如何影响其与细胞结合和逃避免疫系统抗体反应的能力的。”

大卫·维斯勒和他的同事们推测，奥密克戎的大量突变可能是在免疫系统薄弱的人长期感染期间积累起来的，或者是此病毒从人类到动物物种再跳跃回来。

为了评估这些突变的影响，研究人员设计了一种失能的、非复制的病毒，称为假病毒（pseudovirus），以在其表面产生刺突蛋白，就像冠状病毒那样。然后，他们创造了带有奥密克戎突变的刺突蛋白的假病毒，以及在新冠疫情大流行中发现的最早变种上发现的假病毒。

研究人员首先观察了刺突蛋白的不同版本与细胞表面蛋白质结合的效果，此病毒利用这些蛋白质来附着并进入细胞。这种蛋白质被称为血管紧张素转换酶-2 (angiotensin converting enzyme-2简称ACE2)受体。

他们发现，奥密克戎变种刺突蛋白的结合能力是在流感大流行初期分离的病毒中发现的刺突蛋白的2.4倍。大卫·维斯勒指出，这并不是一个巨大的增长，但在2002-2003年的SARS疫情中，增加亲和力的刺突蛋白的突变与更高的传播性和传染性有关。他们还发现，奥密克戎版本能够有效地与小鼠ACE2受体结合，这表明奥密克戎可能能够在人类和其他哺乳动物之间乒乓运动（“ping-pong”）。

然后，研究人员观察了抗早期分离病毒的抗体对奥密克戎变种的保护效果如何。他们使用了一些患者的抗体，这些患者以前感染过早期版本的病毒，接种过抗早期病毒株的疫苗，或者已经感染过此病毒，然后接种了疫苗。

他们发现，被早期毒株感染的人的抗体，以及接受目前最常用的六种疫苗之一的人的抗体，都降低了阻止感染的能力。

来自以前被感染的人和接种了斯普特尼克V疫苗(Sputnik V vaccine)或单剂强生疫苗（Johnson & Johnson vaccine）的人的抗体，几乎或根本没有能力阻止或中和奥密克戎变种进入细胞。接受过两剂Moderna疫苗（Moderna vaccine）、辉瑞/BioNTech疫苗（Pfizer/BioNTech vaccine）以及阿斯利康疫苗（AstraZeneca vaccine）的人体内的抗体保留了一些中和活性，尽管减少了20到40倍，但比任何其他变体都要多。感染后恢复，然后接种两剂疫苗的人体内的抗体活性也有所下降，但下降幅度更小，约为五倍，这清楚地表明感染后接种疫苗是有用的。

来自人体的抗体，在这个案例中是一组肾透析患者，他们接受了Moderna和Pfizer/BioNTech生产的第三剂量mRNA疫苗的增强剂，显示其中和活性仅降低了4倍。大卫·维斯勒说：“这表明第三次的强化疫苗对抗奥密克戎非常有帮助。”

除一种抗体疗法外，目前授权或批准用于暴露于该病毒的患者的所有抗体疗法在实验室中对奥密克戎的活性没有或显著降低。该研究发现，一种叫做sotrovimab的抗体是个例外，它的中和活性降低了两到三倍。

但是，当他们测试了一组更大的抗体，这些抗体是针对早期版本的病毒产生的，研究人员确定了四类抗体，它们保留了中和奥密克戎的能力。每一类的成员都以刺突蛋白四个特定区域中的一个为目标，刺突蛋白不仅存在于SARS-CoV-2变种中，也存在于一组相关的冠状病毒中，称为sarbecoviruses。蛋白质上的这些位点可能会持续存在，因为它们发挥着重要的功能，如果它们发生突变，蛋白质就会失去这些功能。这样的区域被称为保护区（“conserved”）。

大卫·维斯勒说，抗体能够通过识别如此多不同病毒变体的保守区域来中和，这一发现表明，针对这些区域设计疫苗和抗体治疗可以有效地对抗通过突变出现的广泛变异。

本研究得到了霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）、美国国家过敏和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Dp1AI158186, HHSN272201700059C, HHSN272201400008C)、美国国家普通医学科学研究所(National Institute of General Medical Sciences, 5T32GN008268-32)、Fast Grants基金会、皮尤慈善信托基金(Pew Charitable Trusts)、宝来惠康基金(Burroughs Wellcome Fund)、流感发病机制研究中心(Center for Research on Influenza Pathogenesis, 75N93021C00014)、日本医学研究开发机构(Japan Agency for Medical Research and Development, JP21wm0125002)、皮尤生物医学学者奖(Pew Biomedical Scholars Award)以及瑞士肾脏基金会(Swiss Kidney Foundation)的资助。

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Summary

The recently emerged SARS-CoV-2 Omicron variant encodes 37 amino acid substitutions in the spike (S) protein, 15 of which are in the receptor-binding domain (RBD), thereby raising concerns about the effectiveness of available vaccines and antibody therapeutics. Here, we show that the Omicron RBD binds to human ACE2 with enhanced affinity, relative to the Wuhan-Hu-1 RBD, and binds to mouse ACE2. Marked reductions of plasma neutralizing activity were observed against Omicron compared to the ancestral pseudovirus for convalescent and vaccinated individuals, but this loss was less pronounced after a third vaccine dose. Most receptor-binding motif (RBM)-directed monoclonal antibodies (mAbs) lost in vitro neutralizing activity against Omicron, with only 3 out of 29 mAbs retaining unaltered potency, including the ACE2-mimicking S2K146 mAb¹. Furthermore, a fraction of broadly neutralizing sarbecovirus mAbs neutralized Omicron through recognition of antigenic sites outside the RBM, including sotrovimab², S2X259³ and S2H97⁴. The magnitude of Omicron-mediated immune evasion marks a major SARS-CoV-2 antigenic shift. Broadly neutralizing mAbs recognizing RBD epitopes conserved among SARS-CoV-2 variants and other sarbecoviruses may prove key to controlling the ongoing pandemic and future zoonotic spillovers.