MIT: 一种对抗肿瘤的秘密方法

诸平

Graphical abstract

 MIT researchers have identified a specialized subset of dendritic cells that help stimulate T cells to attack tumors. In this image, the blue represents a protein found on dendritic cell surfaces, and the purple stain reveals tumor proteins that the dendritic cell uses to “disguise” itself as a tumor cell. Cell nuclei are labeled in yellow. Credit: Ellen Duong and Tim Fessenden

据美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology简称MIT）2021年11月19日提供的消息，麻省理工学院科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT)、麻省理工学院生物系（Department of Biology, MIT）、麻省理工学院生物工程系（Department of Biological Engineering, MIT,）以及麻省理工学院和哈佛大学的MGH拉根研究所(Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard)的研究人员合作发现了一种对抗肿瘤的秘密方法（A stealthy way to combat tumors）

在适当的情况下，人体的T细胞可以检测并摧毁癌细胞。然而，在大多数癌症患者中，T细胞一旦进入肿瘤周围的环境就会被解除武装。

科学家们正试图找到帮助治疗癌症病人的方法，让那些缺乏活力的T细胞起死回生。这一领域的很多研究，即癌症免疫疗法，都集中于寻找直接刺激这些T细胞的方法。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种可能的新方法，通过招募一群被称为树突细胞（dendritic cells）的辅助免疫细胞来间接激活这些T细胞。相关研究结果于2021年11月19日已经在《免疫》（Immunity）杂志网站发表——Ellen Duong, Tim B. Fessenden, Emi Lutz,Teresa Dinter, Leon Yim, Sarah Blatt, Arjun Bhutkar, Karl Dane Wittrup, Stefani Spranger. Type-I interferon activates MHC-I-dressed CD11b⁺ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8⁺ T cell immunity. Immunity, Available online 19 November 2021. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.10.020. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00458-1

在一项新的研究中，研究人员确定了树突状细胞的一个特定子集，它们具有激活T细胞的独特方式。这些树突细胞可以将自身包裹在肿瘤蛋白（tumor proteins）中，从而模仿癌细胞并触发强烈的T细胞反应。

MIT霍华德S.和琳达·斯特恩的职业发展教授(Howard S. and Linda B. Stern Career Development Professor at MIT)、MIT的科赫综合癌症研究（MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research）成员史蒂芬妮·施普兰格尔（Stefani Spranger）说：“我们知道对于抗肿瘤免疫反应（antitumor immune response）而言，树突细胞是非常重要的,但我们并不知道真正构成最优树突细胞响应肿瘤的究竟是什么。”

她说，研究结果表明，寻找刺激树突状细胞的方法可以帮助提高癌症免疫治疗的有效性。在一项对老鼠的研究中，研究人员发现，刺激这些树突细胞可以减缓黑素瘤和结肠肿瘤的生长。史蒂芬妮·施普兰格尔是上述论文的通讯作者，而论文的第一作者是麻省理工学院研究生Ellen Duong。

自发消退（Spontaneous regression）

当肿瘤开始形成时，它们会产生T细胞识别为外来的癌蛋白。这有时允许T细胞在肿瘤变大之前将其消灭。在其他情况下，肿瘤能够分泌化学信号，使T细胞失去活性，允许肿瘤继续不受控制地生长。

树突细胞可以帮助激活抗肿瘤T细胞，但树突细胞有许多不同的亚型，它们在T细胞激活中的作用还尚未完全明确。在这项研究中，麻省理工学院的团队想要研究哪些类型的树突细胞参与了T细胞反应，从而成功地消除了肿瘤。

为了做到这一点，他们从一种肌肉肿瘤中发现了一种肿瘤细胞系，这种细胞系已经在老鼠体内自发退化。史蒂芬妮·施普兰格尔说，这样的细胞系很难找到，因为如果它们不能形成肿瘤，研究人员通常不会将它们保存在周围。 

在研究小鼠时，他们将退化细胞系产生的肿瘤与一种结肠癌进行了比较，后者形成的肿瘤在植入体内后会变得更大。研究人员发现，在进展中的肿瘤中，T细胞的反应很快就消耗殆尽了，而在消退的肿瘤中，T细胞仍然有功能。

然后，研究人员分析了这些肿瘤中的树突细胞群。树突细胞的主要功能之一是从死亡细胞(如癌细胞或受病原体感染的细胞)中获取碎片，然后将蛋白质片段呈现给T细胞，提醒它们感染或肿瘤。

抗肿瘤免疫所需的最著名的树突细胞类型是DC1细胞（DC1 cells），它与能够消除癌细胞的T细胞相互作用。然而，研究人员发现，肿瘤消退并不需要DC1细胞。相反，利用单细胞RNA测序技术，他们发现了DC2细胞的一种之前未知的激活状态，DC2细胞是一种不同类型的树突细胞，在消退的肿瘤中驱动T细胞激活。

麻省理工学院的研究小组发现，这些树突细胞不是吞食细胞碎片，而是从肿瘤细胞上刮下称为MHC复合体（MHC complexes）的蛋白质，并将它们展示在自身的表面上。当T细胞遇到这些伪装成肿瘤细胞的树突细胞时，T细胞就会被强烈激活并开始杀死肿瘤细胞。

这一特殊的树突细胞群似乎是被一类干扰素（interferon）激活的，一类干扰素是细胞在应对病毒感染时通常产生的信号分子。研究人员在结肠和黑色素瘤肿瘤中发现了一小群这种树突细胞，但它们没有被适当地激活。然而，如果他们用干扰素治疗这些肿瘤，树突细胞（dendritic cells）开始刺激T细胞攻击肿瘤细胞。

靶向治疗（Targeted therapy）

一些类型的干扰素已经被用来帮助治疗癌症，但是如果全身使用的话，它会产生广泛的副作用。史蒂芬妮·施普兰格尔说，这项研究的发现表明，以一种非常有针对性的方式将干扰素传递给肿瘤细胞，或者使用一种能刺激肿瘤细胞产生I型干扰素（type I interferon）的药物，可能是有益的。

研究人员现在计划调查需要多少I型干扰素才能产生强烈的T细胞反应。大多数肿瘤细胞产生少量的I型干扰素，但不足以激活激活T细胞的树突细胞群。另一方面，过多的干扰素对细胞是有毒的。

史蒂芬妮·施普兰格尔说：“我们的免疫系统天生就会对I型干扰素的细微差别做出非常显著的反应，从免疫学的角度来看，这是一件有趣的事情。”

上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

New avenues for the optimisation of dendritic cell-based cancer immunotherapies

Highlights

• IFN-I induces a stimulatory DC2 state (ISG⁺ DCs) that activates CD8⁺T cells

• B2M^−/− ISG⁺ DCs acquire and present tumor-derived pMHC class I complexes

• Precluding MHC class I transfer to ISG⁺ DCs ablates T cell responses in Batf3^−/− mice

• ISG⁺ DCs can be induced by exogenous IFN-β addition to drive anti-tumor immunity

Summary

Tumor-infiltrating dendritic cells (DCs) assume varied functional states that impact anti-tumor immunity. To delineate the DC states associated with productive anti-tumor T cell immunity, we compared spontaneously regressing and progressing tumors. Tumor-reactive CD8⁺ T cell responses in Batf3^−/− mice lacking type 1 DCs (DC1s) were lost in progressor tumors but preserved in regressor tumors. Transcriptional profiling of intra-tumoral DCs within regressor tumors revealed an activation state of CD11b⁺ conventional DCs (DC2s) characterized by expression of interferon (IFN)-stimulated genes (ISGs) (ISG⁺DCs). ISG⁺ DC-activated CD8⁺ T cells ex vivo comparably to DC1. Unlike cross-presenting DC1, ISG⁺ DCs acquired and presented intact tumor-derived peptide-major histocompatibility complex class I (MHC class I) complexes. Constitutive type I IFN production by regressor tumors drove the ISG⁺ DC state, and activation of MHC class I-dressed ISG⁺ DCs by exogenous IFN-β rescued anti-tumor immunity against progressor tumors in Batf3^−/− mice. The ISG⁺ DC gene signature is detectable in human tumors. Engaging this functional DC state may present an approach for the treatment of human disease.