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MIT: 一种对抗肿瘤的秘密方法 精选

已有 5550 次阅读 2021-11-21 20:52 |个人分类:新观察|系统分类:海外观察

MIT: 一种对抗肿瘤的秘密方法

诸平

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 MIT researchers have identified a specialized subset of dendritic cells that help stimulate T cells to attack tumors. In this image, the blue represents a protein found on dendritic cell surfaces, and the purple stain reveals tumor proteins that the dendritic cell uses to “disguise” itself as a tumor cell. Cell nuclei are labeled in yellow. Credit: Ellen Duong and Tim Fessenden

据美国麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology简称MIT20211119日提供的消息,麻省理工学院科赫综合癌症研究所(Koch Institute for Integrative Cancer Research at MIT)、麻省理工学院生物系(Department of Biology, MIT)、麻省理工学院生物工程系(Department of Biological Engineering, MIT,)以及麻省理工学院和哈佛大学的MGH拉根研究所(Ragon Institute of MGH, MIT and Harvard)的研究人员合作发现了一种对抗肿瘤的秘密方法(A stealthy way to combat tumors

在适当的情况下,人体的T细胞可以检测并摧毁癌细胞。然而,在大多数癌症患者中,T细胞一旦进入肿瘤周围的环境就会被解除武装。

科学家们正试图找到帮助治疗癌症病人的方法,让那些缺乏活力的T细胞起死回生。这一领域的很多研究,即癌症免疫疗法,都集中于寻找直接刺激这些T细胞的方法。麻省理工学院的研究人员现在发现了一种可能的新方法,通过招募一群被称为树突细胞(dendritic cells)的辅助免疫细胞来间接激活这些T细胞。相关研究结果于20211119日已经在《免疫》(Immunity)杂志网站发表——Ellen Duong, Tim B. Fessenden, Emi Lutz,Teresa Dinter, Leon Yim, Sarah Blatt, Arjun Bhutkar, Karl Dane Wittrup, Stefani Spranger. Type-I interferon activates MHC-I-dressed CD11b+ conventional dendritic cells to promote protective anti-tumor CD8+ T cell immunity. Immunity, Available online 19 November 2021. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.10.020. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00458-1

在一项新的研究中,研究人员确定了树突状细胞的一个特定子集,它们具有激活T细胞的独特方式。这些树突细胞可以将自身包裹在肿瘤蛋白(tumor proteins)中,从而模仿癌细胞并触发强烈的T细胞反应。

MIT霍华德S.和琳达·斯特恩的职业发展教授(Howard S. and Linda B. Stern Career Development Professor at MIT)MIT的科赫综合癌症研究(MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research)成员史蒂芬妮·施普兰格尔(Stefani Spranger)说:“我们知道对于抗肿瘤免疫反应(antitumor immune response)而言,树突细胞是非常重要的,但我们并不知道真正构成最优树突细胞响应肿瘤的究竟是什么。”

她说,研究结果表明,寻找刺激树突状细胞的方法可以帮助提高癌症免疫治疗的有效性。在一项对老鼠的研究中,研究人员发现,刺激这些树突细胞可以减缓黑素瘤和结肠肿瘤的生长。史蒂芬妮·施普兰格尔是上述论文的通讯作者,而论文的第一作者是麻省理工学院研究生Ellen Duong

自发消退(Spontaneous regression

当肿瘤开始形成时,它们会产生T细胞识别为外来的癌蛋白。这有时允许T细胞在肿瘤变大之前将其消灭。在其他情况下,肿瘤能够分泌化学信号,使T细胞失去活性,允许肿瘤继续不受控制地生长。

树突细胞可以帮助激活抗肿瘤T细胞,但树突细胞有许多不同的亚型,它们在T细胞激活中的作用还尚未完全明确。在这项研究中,麻省理工学院的团队想要研究哪些类型的树突细胞参与了T细胞反应,从而成功地消除了肿瘤。

为了做到这一点,他们从一种肌肉肿瘤中发现了一种肿瘤细胞系,这种细胞系已经在老鼠体内自发退化。史蒂芬妮·施普兰格尔说,这样的细胞系很难找到,因为如果它们不能形成肿瘤,研究人员通常不会将它们保存在周围。 

在研究小鼠时,他们将退化细胞系产生的肿瘤与一种结肠癌进行了比较,后者形成的肿瘤在植入体内后会变得更大。研究人员发现,在进展中的肿瘤中,T细胞的反应很快就消耗殆尽了,而在消退的肿瘤中,T细胞仍然有功能。

然后,研究人员分析了这些肿瘤中的树突细胞群。树突细胞的主要功能之一是从死亡细胞(如癌细胞或受病原体感染的细胞)中获取碎片,然后将蛋白质片段呈现给T细胞,提醒它们感染或肿瘤。

抗肿瘤免疫所需的最著名的树突细胞类型是DC1细胞(DC1 cells),它与能够消除癌细胞的T细胞相互作用。然而,研究人员发现,肿瘤消退并不需要DC1细胞。相反,利用单细胞RNA测序技术,他们发现了DC2细胞的一种之前未知的激活状态,DC2细胞是一种不同类型的树突细胞,在消退的肿瘤中驱动T细胞激活。

麻省理工学院的研究小组发现,这些树突细胞不是吞食细胞碎片,而是从肿瘤细胞上刮下称为MHC复合体(MHC complexes)的蛋白质,并将它们展示在自身的表面上。当T细胞遇到这些伪装成肿瘤细胞的树突细胞时,T细胞就会被强烈激活并开始杀死肿瘤细胞。

这一特殊的树突细胞群似乎是被一类干扰素(interferon)激活的,一类干扰素是细胞在应对病毒感染时通常产生的信号分子。研究人员在结肠和黑色素瘤肿瘤中发现了一小群这种树突细胞,但它们没有被适当地激活。然而,如果他们用干扰素治疗这些肿瘤,树突细胞(dendritic cells)开始刺激T细胞攻击肿瘤细胞。

靶向治疗(Targeted therapy

一些类型的干扰素已经被用来帮助治疗癌症,但是如果全身使用的话,它会产生广泛的副作用。史蒂芬妮·施普兰格尔说,这项研究的发现表明,以一种非常有针对性的方式将干扰素传递给肿瘤细胞,或者使用一种能刺激肿瘤细胞产生I型干扰素(type I interferon)的药物,可能是有益的。

研究人员现在计划调查需要多少I型干扰素才能产生强烈的T细胞反应。大多数肿瘤细胞产生少量的I型干扰素,但不足以激活激活T细胞的树突细胞群。另一方面,过多的干扰素对细胞是有毒的。

史蒂芬妮·施普兰格尔说:“我们的免疫系统天生就会对I型干扰素的细微差别做出非常显著的反应,从免疫学的角度来看,这是一件有趣的事情。”

上述介绍,仅供参考。欲了解更多信息,敬请注意浏览原文或者相关报道

New avenues for the optimisation of dendritic cell-based cancer immunotherapies

Highlights

• IFN-I induces a stimulatory DC2 state (ISG+ DCs) that activates CD8+T cells

B2M−/− ISG+ DCs acquire and present tumor-derived pMHC class I complexes

• Precluding MHC class I transfer to ISG+ DCs ablates T cell responses in Batf3−/− mice

• ISG+ DCs can be induced by exogenous IFN-β addition to drive anti-tumor immunity

Summary

Tumor-infiltrating dendritic cells (DCs) assume varied functional states that impact anti-tumor immunity. To delineate the DC states associated with productive anti-tumor T cell immunity, we compared spontaneously regressing and progressing tumors. Tumor-reactive CD8+ T cell responses in Batf3−/− mice lacking type 1 DCs (DC1s) were lost in progressor tumors but preserved in regressor tumors. Transcriptional profiling of intra-tumoral DCs within regressor tumors revealed an activation state of CD11b+ conventional DCs (DC2s) characterized by expression of interferon (IFN)-stimulated genes (ISGs) (ISG+DCs). ISG+ DC-activated CD8+ T cells ex vivo comparably to DC1. Unlike cross-presenting DC1, ISG+ DCs acquired and presented intact tumor-derived peptide-major histocompatibility complex class I (MHC class I) complexes. Constitutive type I IFN production by regressor tumors drove the ISG+ DC state, and activation of MHC class I-dressed ISG+ DCs by exogenous IFN-β rescued anti-tumor immunity against progressor tumors in Batf3−/− mice. The ISG+ DC gene signature is detectable in human tumors. Engaging this functional DC state may present an approach for the treatment of human disease.



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