MIT: 干细胞并非越大越好

诸平

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据美国麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology简称MIT）2021年11月12日提供的消息，麻省理工学院的生物学家已经回答了一个重要的生物学问题:为什么细胞控制它们的大小?同一类型的细胞在大小上是惊人的一致，而不同类型的细胞大小是不同的。这就提出了一个问题:细胞大小对细胞生理学（cellular physiology）是否重要?

这项新研究表明，细胞增大会导致干细胞（stem cells）功能下降。研究人员发现，血液干细胞（blood stem cells）是人体中最小的细胞之一，随着它们的生长，它们失去了正常的功能，补充为身体的血细胞。然而，当血液干细胞恢复到正常大小时，它们的行为又恢复正常。由此得出结论：对于干细胞来说，更大并不意味着更好（For stem cells, bigger doesn't mean better）。

研究人员还发现，随着年龄的增长，血液干细胞趋于扩大。他们的研究表明，这种增大会导致衰老过程中干细胞的减少。前麻省理工学院的博士后、现芬兰赫尔辛基大学（University of Helsinki）首席研究员杰特·伦格菲尔德(Jette Lengefeld)说：“我们已经发现细胞增大是体内一种新的衰老因素，现在我们可以探索是否可以通过治疗细胞增大来延缓衰老和与衰老相关的疾病。”

杰特·伦格菲尔德是这项研究的主要作者（第一作者），该研究结果于2021年11月12日已经在《科学进展》（Science Advances）杂志网站发表——Jette Lengefeld, Chia-Wei Cheng, Pema Maretich, Marguerite Blair, Hannah Hagen, Melanie R. Mcreynolds, Emily Sullivan, Kyra Majors, Christina Roberts, Joon Ho Kang, Joachim D. Steiner, Teemu P. Miettinen, Scott R. Manalis, Adam Antebi, Sean J. Morrison, Jacqueline A. Lees, Laurie A. Boyer, Ömer H. Yilmaz, Angelika Amon. Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances, 12 Nov 2021, 7 (46): eabk0271. DOI: 10.1126/sciadv.abk0271. http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abk0271. 已故的麻省理工学院(MIT)生物学教授、科赫综合癌症研究所(David H Koch Institute for Integrative Cancer Research)成员安杰丽卡·阿蒙(Angelika Amon)是这项研究的通讯作者。参与此项研究的还有来自美国普林斯顿大学（Princeton University）、美国刘易斯-西格勒整合基因组学研究所（Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics）、、美国德克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center）；德国科隆大学（University of Cologne）、科隆大学医学院和科隆大学医院（University of Cologne, Faculty of Medicine and University Hospital Cologne）以及英国伦敦大学学院（University College London）的研究人员。

巨大的影响（Outsized effects）

自20世纪60年代以来，人们就知道在实验室培养皿中生长的人体细胞随着衰老而扩大，这是一种与衰老有关的不分裂细胞状态。每次细胞分裂，都会遇到DNA损伤。当这种情况发生时，“分裂”就会停止以修复损伤。在每一次延迟期间，细胞都会稍微变大。许多科学家认为这种增大只是衰老的副作用，但安杰丽卡·阿蒙实验室开始研究大细胞大小导致衰老相关功能丧失的可能性。

杰特·伦格菲尔德研究了大小对干细胞特别是血液干细胞的影响，血液干细胞在我们身体的整个生命中产生血细胞。为了研究大小如何影响这些干细胞，研究人员破坏了它们的DNA，导致它们的大小增加。然后，他们将这些扩大的细胞与其他同样经历DNA损伤但使用雷帕霉素(rapamycin)药物阻止其增大的细胞进行了比较。

治疗结束后，研究人员将这两组干细胞注射到自身血液干细胞被清除的小鼠体内，测量它们的功能。这使得研究人员能够确定移植的干细胞是否能够重新填充小鼠的血细胞。

他们发现，DNA受损干细胞和扩大的干细胞都无法产生新的血细胞。然而，那些体积较小的DNA受损的干细胞却仍然能够产生新的血细胞。

在另一项实验中，研究人员使用了一种基因突变来减少自然产生的大干细胞的大小，他们在老年小鼠中发现了这种干细胞。实验表明，如果他们诱导这些大的干细胞再次变小，这些细胞就会恢复其再生潜能，表现得像年轻的干细胞一样。

杰特·伦格菲尔德说:“这是一个惊人的证据，证明了干细胞的大小对其功能非常重要。当我们破坏了干细胞的DNA，但在破坏过程中保持它们的小而不会变大，它们的功能就会得以保持而不会发生变化。如果我们缩小大型干细胞的体积，我们就能使大细胞丧失的功能得以恢复。”

保持细胞小（Keeping cells small）

当研究人员在老鼠很小的时候就开始用雷帕霉素治疗它们时，他们能够阻止随着老鼠变老血液干细胞增大。从这些老鼠身上提取的血液干细胞仍然很小，甚至在三岁的老鼠身上也能生成年轻的干细胞，这对老鼠来说已经很老了。

雷帕霉素是一种可以抑制细胞生长的药物，现在被用于治疗一些癌症和防止器官移植排斥反应，并因其延长小鼠和其他生物体寿命的能力而引起人们的兴趣。杰特·伦格菲尔德说，它可能有助于减缓干细胞的扩大，因此可能对人类延缓衰老有益。“如果我们找到能使大的血液干细胞变小的药物，我们就能测试这是否能改善那些血液系统有问题的人的健康，比如贫血和免疫系统降低，甚至可能帮助白血病患者。”

研究人员还证明了另一种类型的干细胞即肠道干细胞（intestinal stem cells）的大小的重要性。他们发现，较大的干细胞产生模仿肠道内壁结构的肠道类器官的能力较弱。

杰特·伦格菲尔德说：“这表明干细胞中细胞大小和功能之间的关系是保守的，细胞大小是干细胞功能的标志。”

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Abstract

Stem cells are remarkably small. Whether small size is important for stem cell function is unknown. We find that hematopoietic stem cells (HSCs) enlarge under conditions known to decrease stem cell function. This decreased fitness of large HSCs is due to reduced proliferation and was accompanied by altered metabolism. Preventing HSC enlargement or reducing large HSCs in size averts the loss of stem cell potential under conditions causing stem cell exhaustion. Last, we show that murine and human HSCs enlarge during aging. Preventing this age-dependent enlargement improves HSC function. We conclude that small cell size is important for stem cell function in vivo and propose that stem cell enlargement contributes to their functional decline during aging.