吸烟有害健康，但为何吸烟者中新冠病例更低？

诸平

A team of Japanese scientists demonstrates that treatment with AHR agonists decreases expression of ACE2 via AHR activation, resulting in suppression of COVID-19. Credit: DBCLS TogoTV / CC-BY-4.0

Fig. 1 Effects of CSE on ACE2 expression in human cell lines.

众所周知，吸烟有害健康。但是吸烟者中新冠病例更低，其原因何在？据日本广岛大学（Hiroshima University）2021年9月10日提供的消息，日本科学家研究小组证实，用芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptors简称AHRs)激动剂（AHR agonists）通过激活AHR（AHR activation），降低ACE2的表达，从而抑制COVID-19（见上图所示）即模仿香烟烟雾效果的药物会降低SARS-CoV-2进入细胞的能力（Drugs that mimic effects of cigarette smoke reduce SARS-CoV-2's ability to enter cells）。研究人员发现了吸烟者中COVID病例数量低于不吸烟者的一个潜在原因，尽管其他报告表明吸烟会加剧其新冠疾病的严重性。

研究人员已经确定了两种药物，它们模仿香烟烟雾（cigarette smoke）中的化学物质，与哺乳动物细胞（mammalian cells）中的一种受体结合，这种受体抑制ACE2蛋白（ACE2 proteins）的生成，这一过程似乎降低了SARS-CoV-2病毒进入细胞的能力。这项发现于2021年8月17日的已经在《科学报告》（Scientific Reports）杂志网站发表——Keiji Tanimoto, Kiichi Hirota, Takahiro Fukazawa, Yoshiyuki Matsuo, Toshihito Nomura, Nazmul Tanuza, Nobuyuki Hirohashi, Hidemasa Bono, Takemasa Sakaguchi. Inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro by suppressing its receptor, angiotensin-converting enzyme 2, via aryl-hydrocarbon receptor signal. Scientific Reports, 2021, Volume 11, Article number: 16629. DOI: 10.1038/s41598-021-96109-w. Published: 17 August 2021. https://doi.org/10.1038/s41598-021-96109-w. 吸烟和COVID-19之间存在着某种矛盾。积极吸烟与疾病的严重程度增加有关，但与此同时，许多报告表明，吸烟者中的COVID病例数量低于不吸烟者。

此论文的通讯作者、广岛大学(Hiroshima University)辐射生物学与医学研究所(Research Institute for Radiation Biology and Medicine)的谷本圭司(Keiji Tanimoto)说“这里发生了一些奇怪的事情。但我们对如何梳理出一些可能起作用的机制有一些想法。”他补充说:“我们必须强调，有强有力的证据表明，吸烟会增加COVID-19的严重性。但我们在这里发现的机制作为抗击SARS-CoV-2感染的潜在工具值得进一步研究。

众所周知，香烟烟雾中含有多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons简称PAHs)。它们能结合并激活芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptors简称AHRs)。受体是细胞表面或细胞内部的任何结构，其形状可以接受并与特定物质结合。AHRs是哺乳动物细胞（mammalian cells）内的一种受体，它是一种转录因子（transcription factor），可以通过增加或减少某些基因的表达来诱导广泛的细胞活动。

知道了多环芳烃（PAHs）和芳香烃受体（AHRs）之间的关系,研究人员希望研究激活AHR的药物对控制ACE2蛋白生产的基因表达的影响。ACE2蛋白是许多细胞表面臭名昭著的受体蛋白，就像SARS-CoV-2病毒能够撬开的锁。在将新冠病毒与ACE2蛋白结合后，它就可以进入并感染细胞。

首先，科学家们研究了各种细胞系，以检测它们的ACE2基因表达水平。他们发现，那些起源于口腔（oral cavity）、肺部和肝脏的细胞具有最高的ACE2表达。然后将这些高ACE2表达细胞置于不同剂量的香烟烟雾提取物(cigarette-smoke extract简称CSE)中24小时。在此之后，对已知可被CSE诱导的CYP1A1基因的表达率进行评估。CSE处理可诱导肝、肺细胞CYP1A1基因表达增加，且呈剂量依赖性，剂量越大效果越好。然而，这种作用在口腔细胞中并不明显。换句话说，CYP1A1的活性越高，ACE2受体的产生越少，病毒进入细胞的途径就越少。

为了解释为什么在吸烟的情况下会发生这种情况，研究人员随后使用RNA测序分析来更全面地研究基因表达发生了什么。他们发现，CSE增加了与细胞内AHR调控的一些关键信号过程相关的基因的表达。为了更直接地观察AHR对ACE2表达的作用机制，研究者评估了两种能激活AHR的药物对肝细胞的作用。第一种是6-甲酰基吲哚并[3,2-B]咔唑{6‑formylindolo(3,2‑b)carbazole简称FICZ}，这是氨基酸色氨酸（amino acid tryptophan）的衍生物；第二种是奥美拉唑(omeprazole简称OMP)，是一种已经广泛应用于治疗胃酸反流和消化性溃疡的药物。

RNA测序数据表明，这些AHR激活物在肝细胞中强烈诱导CYP1A1基因，而ACE2基因的表达被强烈抑制，同样以剂量依赖的方式。换句话说，香烟烟雾提取物和这两种药物都是AHR的激活剂，能够抑制哺乳动物细胞中ACE2的表达，从而降低SARS-CoV-2病毒进入细胞的能力。

目前，研究小组正在以实验室的研究结果为基础，将该药物作为新型抗COVID-19治疗药物进行临床前和临床试验。上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息，敬请注意浏览原文或者相关报道。

Smokers more likely to express ACE2 protein that SARS-COV-2 uses to enter human cells

Abstract

Since understanding molecular mechanisms of SARS-CoV-2 infection is extremely important for developing effective therapies against COVID-19, we focused on the internalization mechanism of SARS-CoV-2 via ACE2. Although cigarette smoke is generally believed to be harmful to the pathogenesis of COVID-19, cigarette smoke extract (CSE) treatments were surprisingly found to suppress the expression of ACE2 in HepG2 cells. We thus tried to clarify the mechanism of CSE effects on expression of ACE2 in mammalian cells. Because RNA-seq analysis suggested that suppressive effects on ACE2 might be inversely correlated with induction of the genes regulated by aryl hydrocarbon receptor (AHR), the AHR agonists 6-formylindolo(3,2-b)carbazole (FICZ) and omeprazole (OMP) were tested to assess whether those treatments affected ACE2 expression. Both FICZ and OMP clearly suppressed ACE2 expression in a dose-dependent manner along with inducing CYP1A1. Knock-down experiments indicated a reduction of ACE2 by FICZ treatment in an AHR-dependent manner. Finally, treatments of AHR agonists inhibited SARS-CoV-2 infection into Vero E6 cells as determined with immunoblotting analyses detecting SARS-CoV-2 specific nucleocapsid protein. We here demonstrate that treatment with AHR agonists, including FICZ, and OMP, decreases expression of ACE2 via AHR activation, resulting in suppression of SARS-CoV-2 infection in mammalian cells.