关键的免疫细胞维持健康的肠道细菌，以预防结肠直肠癌

诸平

 Artistic rendering of a tumor growing within a colon, resulting in local alterations of resident microbiota. Artist/Image Source: Sarah Field Sonnenberg

 Dr. Greg Sonnenberg                    Dr. Manish Shah                     Dr. Jeremy Goc

Graphical abstract

据威尔康乃尔医学院（Weill Cornell Medical College）2021年8月31日提供的消息，康乃尔大学（Weill Cornell Medical College, Cornell University）的研究人员与法国巴斯德研究所（Institut Pasteur, Paris, France）、英国伯明翰大学（University of Birmingham, Birmingham, UK）以及美国北卡罗来纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的研究人员合作，研究发现关键的免疫细胞维持健康的肠道细菌，以预防结肠直肠癌（Key immune cells maintain healthy gut bacteria to protect against colorectal cancer）。此项新研究显示，一种被称为先天淋巴细胞(innate lymphoid cells简称ILC3s)的免疫细胞子集可以保护人体免受结直肠癌的侵袭，部分原因是它有助于保持免疫系统和肠道微生物之间的健康对话。这一发现为治疗这类癌症的新策略打开了大门。原文详见Jeremy Goc, Mengze Lv, Nicholas J. Bessman, Anne-Laure Flamar, Sheena Sahota, Hiroaki Suzuki, Fei Teng, Gregory G. Putze, JRI Live Cell Bank, Gerard Eberl, David R. Withers, Janelle C. Arthur, Manish A. Shah, Gregory F. Sonnenberg. Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer. Cell, Published: August 17, 2021. DOI: 10.1016/j.cell.2021.07.029. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.07.029

研究人员于2021年8月17日在《细胞》（Cell）杂志网站上发表了他们的研究结果，表明在结直肠癌（colorectal cancer）患者中，ILC3s倾向于急剧减少和功能改变。此外，他们还证明，在实验中破坏小鼠中ILC3s的功能会导致侵袭性结肠癌（aggressive colon cancer），并极大地降低癌症免疫治疗的有效性。

结肠直肠癌是美国第四大常见癌症，每年约有15万例新发病例，约5万人死亡。虽然通过筛选结肠镜对这些癌症或癌前息肉的早期发现是非常有效的，但由于治疗选择有限，晚期结直肠肿瘤的治疗仍然是一个主要挑战。肿瘤学家尤其担心这些肿瘤对免疫疗法的相对抗性，免疫疗法通过增强免疫系统攻击恶性细胞（malignant cells）的能力，对一些其他癌症很有效。

威尔·康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的吉尔·罗伯茨炎症性肠病研究所( Jill Roberts Institute for Research in Inflammatory Bowel Disease )成员、胃肠肝胆科医学微生物学和免疫学副教授、此项研究的通讯作者格雷戈里·索南伯格博士（Dr. Gregory Sonnenberg）说：“这些发现为临床治疗结直肠癌提供了新的可能性，也有助于解释为什么这种类型的癌症往往对免疫疗法无效。”

影响免疫疗法抗性的一个因素可能是肠道微生物群，即肠道内的细菌和其他微生物种类，它们通常帮助消化，支持各种代谢功能，并在调节免疫系统中发挥作用。结肠直肠癌与慢性肠道炎症和正常微生物群的严重破坏有关。此外，最近的研究表明，患者的微生物群在控制癌症免疫治疗的结果方面发挥着关键作用，并可能解释为什么一些患者的癌症对治疗有或没有良好的反应。

在这项新研究中，格雷戈里·索南伯格博士和他的同事们(其中包括格雷戈里·索南伯格博士实验室的助理研究员、第一作者杰里米·戈克博士( Dr. Jeremy Goc)研究了ILC3s的作用。ILC3s存在于肠道中，被认为有助于调节免疫系统（immune system）和肠道微生物（gut microbes）之间的关系。

第三组先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells）通常在维持肠道下部微生物群（microbiome）和免疫环境（immune environment）之间的健康对话中发挥关键作用。在与Bartlett家族胃肠肿瘤学教授（Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology），血液学和医学肿瘤学部门胃肠肿瘤学项目（Gastrointestinal Oncology Program in the Division of Hematology and Medical Oncology）主任，以及威尔·康奈尔医学院桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心（Sandra and Edward Meyer Cancer Center）的成员Manish Shah博士（Dr. Manish Shah）的密切合作中，研究小组分析了人和小鼠的结肠直肠癌和癌前息肉。他们发现，与健康组织相比，来自癌组织的ILC3s相对减少，并进一步从根本上改变了它们的功能。

实体肿瘤肿瘤科的主任、纽约长老会/威尔·康奈尔医学中心高级消化护理中心（Center for Advanced Digestive Care at NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center）的联席主任、上述研究的合著者Manish A. Shah博士说：“这是一个令人兴奋的发现，可能对我们理解控制胃肠道恶性肿瘤的发病机制、进展和治疗反应的途径具有广泛的意义。”

在肠道中正常ILC3活性的丧失中，作者进一步观察到ILC3s调节一种称为T细胞的特定免疫细胞子集的能力被严重破坏。这种ILC3s和T细胞之间对话的中断进一步导致了肠道炎症的增加，进而改变了肠道微生物群(gut microbiome)。这些肠道微生物的变化反过来会导致擅长对抗肿瘤的T细胞水平下降。

研究人员表示，这些集体结果对肿瘤的发展有重大影响。在患结肠癌的小鼠中，阻断ILC3信号会导致异常侵袭性和更具侵袭性的肿瘤的生长，结果很差。当将结肠癌肿瘤植入ILC3信号阻断的小鼠体内时，肿瘤对一种称为抗PD -1检查点封锁（anti-PD-1 checkpoint blockade）的癌症免疫疗法相对无反应，而同样类型的肿瘤植入ILC3信号正常的小鼠体内时，对这种疗法反应良好。

最后，在炎性肠病(inflammatory bowel disease简称IBD)患者的结肠组织活检中，研究人员发现与结肠直肠癌患者类似的ILC3相关异常（ILC3-related abnormalities）。将IBD患者体内的微生物移植到小鼠体内，小鼠对治疗产生了耐药性，而移植了健康人捐赠者体内的微生物的小鼠对抗PD -1检查点封锁（anti-PD-1 checkpoint blockade）反应良好。

杰里米·戈克博士说：“更好地理解微生物组（microbiome）对癌症发展和治疗响应性的贡献可能会彻底改变患者管理策略。这项研究阐明了一种由微生物组失调驱动的治疗耐药机制，但是这种机制迄今为止还尚未被认识到。这表明，有朝一日我们可以采集肠道微生物菌群（gut microbiota），预测肿瘤进展和对免疫治疗的反应性，甚至使用健康的微生物菌群来提高治疗的反应性。”

研究人员目前正在努力确定在这方面最有益的肠道细菌种类。上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

New findings on obesity and response to cancer therapy

Highlights

• Profiling of human and mouse CRC reveals a substantial dysregulation of ILC3s

• ILC3 and T cell interactions support microbiota that drives type-1 immunity

• ILC3 impairment drives CRC progression and immunotherapy resistance in mice

• Humans with altered ILC3s harbor microbiota that causes immunotherapy resistance

Summary

Group 3 innate lymphoid cells (ILC3s) regulate immunity and inflammation, yet their role in cancer remains elusive. Here, we identify that colorectal cancer (CRC) manifests with altered ILC3s that are characterized by reduced frequencies, increased plasticity, and an imbalance with T cells. We evaluated the consequences of these changes in mice and determined that a dialog between ILC3s and T cells via major histocompatibility complex class II (MHCII) is necessary to support colonization with microbiota that subsequently induce type-1 immunity in the intestine and tumor microenvironment. As a result, mice lacking ILC3-specific MHCII develop invasive CRC and resistance to anti-PD-1 immunotherapy. Finally, humans with dysregulated intestinal ILC3s harbor microbiota that fail to induce type-1 immunity and immunotherapy responsiveness when transferred to mice. Collectively, these data define a protective role for ILC3s in cancer and indicate that their inherent disruption in CRC drives dysfunctional adaptive immunity, tumor progression, and immunotherapy resistance.