剖析SARS-CoV-2 δ变种的异常生物学（修改稿）

诸平

据卡特琳娜·齐默（Katarina Zimmer）在《科学家》（The Scientist）杂志网站2021年8月9日发表的一篇论文：剖析SARS-CoV-2 δ变种的异常生物学（Dissecting the Unusual Biology of the SARS-CoV-2 Delta Variant）。文章指出：δ病毒变异的进化优势可能在于它能够在人的呼吸道中形成更高浓度的病毒颗粒，以及可能增强其感染人类细胞能力的突变。

SARS-CoV-2比以往任何时候都更健康。它的最新δ变种是该病毒迄今为止传播速度最快的形式。δ变种在印度首次被发现，2021年春天它使数十万人感染，已迅速成为全球最主要的冠状病毒变种。虽然它已经在推动住院和死亡人数的迅速增加——尤其是在未接种疫苗的人群中——仅仅是因为它的传染性更强，它也可能导致比以前占主导地位的SARS-CoV-2变种更严重的疾病。

与此同时，新出现的数据表明，当接种疫苗的人感染了δ变异毒株并出现症状时——官员报告说，尽管频率增加，但仍然极为罕见——他们可能与未接种疫苗的感染者一样具有传染性。这些发现促使美国疾病控制与预防中心 ( Centers for Disease Control and Prevention 简称CDC)在7月下旬建议，在病毒传播率高的地方，即使是完全接种疫苗的人也应在室内佩戴口罩。

δ变种的出现对许多研究人员来说并不令人震惊。SARS-CoV-2在全球传播了一年半的时间，注定要适应人类并更好地感染人类。然而，谜团仍然存在，δ如何与其他变体不同地影响人体。最近的一系列研究（其中很少经过同行评审）正在产生一些线索——例如，δ变种如何在人们的呼吸道中产生更多的病毒，从而使其更易传播，以及它如何导致更多严重的新冠疾病。

科学家们还发现了有希望的原因。尽管美国可用的疫苗诱导的抗体对δ变体的效果稍差，但这些疫苗在很大程度上仍然是针对严重COVID-19病例的强大保护剂。根据初步数据，接种疫苗的人的“突破性”感染比未接种疫苗的人解决得更快。

美国明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所（Mayo Clinic in Rochester, Minnesota）的免疫学家理查德·肯尼迪（Richard Kennedy）说：“我们已经看到了许多其它变种，它们具有一些（但可能不是全部）与δ相同的特征，例如传播增加和疫苗诱导抗体的有效性略有降低。这些都不是真正的惊喜，这个 [变体] 似乎拥有更多所有这些特征。”

是什么让δ更具传播性（What makes Delta more transmissible）

美国洛克菲勒大学（Rockefeller University）的病毒学家Paul Bieniasz 指出，随着人类行为的不断变化，测量SARS-CoV-2在现实世界中的传播能力是出了名的困难，但事实上δ变体很快取代了其主要的前身α型毒株是无可否认的证据，表明它能够在未完全接种疫苗的人群中更快地传播。英国政府的大流行性流感科学建模小组 (Scientific Pandemic Influenza Group on Modelling, Operational sub-group简称SPI-MO)估计，δ变体的传播率比α变体高40%~60%，几乎是早期发现的新冠病毒的两倍。

在解释这种提高的传播率时，科学家们指出了尚未经过同行评审的数据这表明感染δ变体会导致更高水平的病毒在人类呼吸道中更快地积累。在中国，研究人员追踪了62名暴露于该病毒并感染该变体的人。他们每天测量参与者喉咙后部拭子中病毒RNA的浓度。与感染其他变体的63人相比，感染δ的人更快地检测出阳性：病毒暴露后四天，而对照组为六天。当感染δ的患者首次检测呈阳性时，他们携带的病毒RNA大约是对照组的1000倍。尽管萨斯喀彻温大学疫苗和传染病组织（University of Saskatchewan’s Vaccine and Infectious Disease Organization）的病毒学家安吉拉·拉斯穆森（Angela Rasmussen）警告说，病毒RNA 不一定代表实际具有传染性的病毒数量。理查德·肯尼迪推测，也许该变体在细胞内复制得更快，或者与人类细胞的ACE2受体结合得更紧密，病毒的刺突蛋白利用该受体进入细胞。但是很多注意力都集中在δ变体上的一个称为P681R的特定突变，这表明了另一种潜在的机制。该突变位于SARS-CoV-2刺突蛋白的两个亚基之间的连接处，该位点允许人类细胞酶弗林蛋白酶（furin）将刺突分成两部分。根据《自然》（Nature）杂志的详细描述，一些实验表明，这种切割使刺突蛋白在某种程度上更容易与宿主细胞膜融合。   

δ变体的P681R突变似乎使这种切割比原始SARS-CoV-2菌株更有效。这可以帮助变体在给定的时间内感染更多的细胞，从而整体复制更多的自身。Paul Bieniasz说：“拥有更有效的弗林蛋白酶裂解位点可能会导致呼吸道中的病毒数量增加。” α变体——在首次出现时也比其他版本的SARS-CoV-2更容易传播——具有类似的突变。

一些科学家怀疑P681R突变是导致δ感染者病毒载量升高的罪魁祸首。东京大学（University of Tokyo）病毒学家Kei Sato说，在他自己的实验中，当将δ变体与先前描述的缺少P681R突变的病毒形式进行比较时，他和他的同事通常没有观察到复制或感染细胞的能力有太大差异。无论如何，Paul Bieniasz说，如果δ变体的高传播率是由P681R单独引起的，他会感到惊讶。该变体在刺突蛋白上带有一些其他突变，并且更多地分散在基因组周围。但是“目前还没有任何信息可以从机制上告诉你它们对增加δ的适应性有什么贡献，”他说。

“突破性”感染背后的生物学原理（The biology behind “breakthrough” infections）

δ变种也引发了疫苗接种人群感染人数的增加这一事实已经产生了大量的头条新闻，其中一些因其危言耸听的性质而受到批评 。美国CDC修订后的口罩佩戴指南部分基于马萨诸塞州爆发大规模公众集会后爆发疫情传播的数据。7月份，官员在巴恩斯特布尔县（Barnstable County）确定了469人检测呈阳性，其中大部分是δ变体（参与者可能要求接受检测，大多数人出现了COVID-19 症状）。由于该地区的疫苗接种率相对较高，感染者中有四分之三是已完全接种疫苗者。科学家强调，疫苗仍能按预期发挥作用；它们旨在预防严重疾病，而不是能够完全阻止感染。例如，马萨诸塞州的研究报告仅 5 次住院治疗——4 次在完全接种疫苗的人群中——并且没有死亡。

在全美国范围内，关于突破性病例频率的可靠数据难以捉摸——尤其是无症状或轻度病例；在CDC只监控已经发展到住院或死亡的情况。最近对25个州的数据（data）进行的审查还估计，突破性病例的发生率“远低于1%”。根据同一审查，完全接种疫苗的COVID-19住院率和死亡率分别从“有效为零”到0.06%和 0.01%不等。

令人惊讶的是，巴恩斯特布尔县（Barnstable County）的研究在接种疫苗和未接种疫苗的参与者样本中检测到相似数量的病毒RNA。虽然这并不一定反映这些人有使他人感染的能力，但“无可争辩的是，在这次疫情中，以前接种过疫苗的人之间似乎存在传播，”乔治华盛顿大学（George Washington University）的传染病医生哈娜·阿克塞尔罗德（Hana Akselrod）说，参与者聚集在酒吧和其他拥挤空间的事实，可能为新冠病毒的传播创造了高风险环境。

理查德·肯尼迪警告说，很难说突破性感染的增加有多少是由于δ变体的特定生物学，而不仅仅是因为它主导了病例的普遍激增。但是美国科罗拉多州（Colorado）最近的 CDC数据确实表明疫苗对这种变体的效果较差。当它飞速通过梅萨县（Mesa County）时，现有疫苗针对有症状感染的总体有效性下降到78%，而在δ感染水平较低的县，疫苗针对有症状感染的总体有效性则为89%。

哈娜·阿克塞尔罗德说，该变体的适应性优势可能使其在接种疫苗的免疫系统，产生足够的抗体来消除它之前建立高病毒载量。从解剖学上讲，虽然当前疫苗诱导的抗体可能在肺部形成高保护水平。如果肺部感染，则是具有严重的COVID-19症状。Paul Bieniasz推测，它们可能无法进入鼻腔和上呼吸道的粘膜组织，并允许病毒在那里复制。

哈娜·阿克塞尔罗德建议，在接种疫苗的人群中被感染的另一个可能因素是δ变体逃避疫苗诱导抗体的适度能力。7月中旬，一篇尚未经过同行评审的论文在medRxiv网站上发表。该论文从40名接受过辉瑞-BioNTech或Moderna mRNA 疫苗针对不同变体的医护人员中分离出抗体。他们发现，与先前描述的分离物相比，δ变体将抗体中和病毒的能力降低了约2.5倍——略高于α变体，但不如首次在南非发现的β变体（B.1.351），或在巴西发现γ变体（P.1）。

理查德·肯尼迪说，这可能是由于δ变体的受体结合域发生了突变——刺突蛋白上的补丁锁定在宿主细胞的ACE2受体上并成为疫苗的目标。“其结果是抗体要不就根本不结合或结合不佳，”他解释说。但是人类免疫系统通常会针对单个病毒蛋白产生许多不同的抗体——更不用说其他种类 的免疫机制了——防止疫苗有效性的完全降低。

也就是说：周五在新闻发布会（news conference）上报道的南非希颂克（Sisonke）临床试验的数据表明，即使是针对δ变体，强生疫苗（Johnson & Johnson vaccine）对住院的有效率为71%，对死亡的有效率为95%。安吉拉·拉斯穆森说，她预计未来会出现当前疫苗保护性较低的变种，但就目前而言，“这些疫苗实际上对δ变体的抵抗力已经很不错了。”

与该想法一致的是，新加坡于7月31日发布到medRxiv的未公开数据，追踪了88名接种疫苗且感染了δ变体病毒，大部分已经出现症状的人的情况。尽管他们在发病第一周的病毒 RNA载量与130名未接种疫苗的感染者的记录相似，但在接种疫苗的组中下降得更快。没有参与这项研究的安吉拉·拉斯穆森补充道：“而且这表明他们在检测呈阳性时立即出现了大量中和抗体（neutralizing antibodies）。”

即便如此，包括安吉拉·拉斯穆森、Kei Sato和Paul Bieniasz在内的几位专家同意CDC的建议，即接种疫苗的人应该在高风险环境中戴口罩。哈娜·阿克塞尔罗德说：“没有人想戴着面具在夏天大汗淋漓，但这就是我们现在的情况，我们必须互相保护。口罩的主要用途是防止未接种疫苗的人感染”， 未接种疫苗的人更容易被传染，而且最有可能染上δ变异病毒。为了预防感染，戴口罩利人利己。

新冠疫情未来走向及持续性如何？（More severe COVID-19 symptoms and long COVID?）

哈娜·阿克塞尔罗德说，目前还不清楚，一些流行病学研究（some epidemiological studies）表明，与δ病毒有关的住院和死亡风险增加，是与δ病毒传播的人群的特征有关，还是与该变异的生物学特性有关。但是一些研究人员已经探索了可能的生物学解释。在最近的预印本（preprint）中，东京大学的Kei Sato（University of Tokyo’s Kei Sato）和他的同事报告说，当他们允许SARS-CoV-2分离株在体外感染修饰的猴细胞时，这些细胞会粘在一起，形成称为合胞体（syncytia）的连接结构，在COVID-19患者的肺部也已发现了此合胞体。该团队怀疑SARS-CoV-2的弗林蛋白酶裂解位点可能促进了观察到的结块。

除了帮助病毒与细胞融合外，刺突蛋白的裂解也可能以某种方式导致受感染的细胞与附近的其他细胞融合。值得注意的是，该团队发现由δ变体（其P681R突变可能允许更有效的切割）诱导的合胞体比由缺乏突变的不同形式的SARS-CoV-2诱导的合胞体大得多。有趣的是，与感染其他SARS-CoV-2病毒的仓鼠相比，感染了表达P681R突变的SARS-CoV-2病毒的仓鼠表现出更多的气道阻塞迹象，并且体重减轻得更快——这表明该变异导致了更严重的后果疾病。Kei Sato假设，通过形成更大的合胞体，δ变体可能会导致更严重的肺组织损伤。Kei Sato说:“我认为这就是携带P681R的病毒更具致病性的原因。”

安吉拉·拉斯穆森并不完全相信δ变异本质上更具致病性。毕竟，仓鼠是人类COVID-19的不完美模型。但她说，P681R驱动的合胞体形成可能以某种方式解释了为什么病毒更具传播性。已知一些其他病毒使用这种融合结构在细胞间传播，有时可以更快速地跨组织传播。

与此同时，哈娜·阿克塞尔罗德说，她担心δ变体驱动的大量涌入，其中大部分是未接种疫苗的年轻人群，他们会发展为的长期症状（ long-term symptoms）的患者，被称为“长期 COVID”（long COVID）患者。在医疗人员枯竭的情况下，她指导的COVID-19 康复诊所（COVID-19 recovery clinic）仍在努力照顾在2020年末或2021年初感染α变体的长期 COVID患者。她说：“这真是非常、非常可悲！”。不过，目前尚不清楚长期COVID是否可能与δ病毒感染者成比例地更增加，甚至接种疫苗的人是否也会患上长期COVID。哈娜·阿克塞尔罗德说：“现在这还是一个很大的科学未知数。”

当研究人员继续解决有关δ变异病毒的问题时，他们也在考虑可能出现的新变种。理查德·肯尼迪说：“我认为，我们将看到更多的变种，而且变异毒株的传播能力会更强。我们可能会也可能不会看到导致更严重疾病的变异毒株……毫无疑问，我们将看到逃避免疫反应能力增强的变种。在我们用希腊字母来区别不同的新冠病毒变体时，在不再有新变种出现之前，也有可能会用完希腊字母表中的所有字母。”上述介绍，仅供参考。欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。