一种简单化合物即可控制复杂的肠道微生物

诸平

Fig. 1 Acetate increased IgA production (yellow). IgA bound to potentially harmful bacteria (green), and prevented them from invading the mucus layer (red). Credit: RIKEN. A simple compound to control complex gut microbes by RIKEN

据日本理化研究所（RIKEN） 2021年7月19日提供的消息，日本和美国的研究人员合作研究发现，可以用一种简单的化合物来控制复杂的肠道微生物。相关研究结果于2021年7月14日已经在《自然》（Nature）杂志网站发表——Tadashi Takeuchi, Eiji Miyauchi, Takashi Kanaya, Tamotsu Kato, Yumiko Nakanishi, Takashi Watanabe, Toshimori Kitami, Takashi Taida, Takaharu Sasaki, Hiroki Negishi, Shu Shimamoto, Akinobu Matsuyama, Ikuo Kimura, Ifor R. Williams, Osamu Ohara, Hiroshi Ohno. Acetate differentially regulates IgA reactivity to commensal bacteria. Nature, Published: 14 July 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-03727-5

参与此项研究的有来自日本RIKEN综合医学研究中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, Kanagawa, Japan）、日本庆应大学医学院（Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan）、日本横滨市立大学（Yokohama City University, Kanagawa, Japan）、日本神奈川工业科学技术学院（Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology, Kanagawa, Japan）、日本大赛璐公司东京总部（Tokyo Headquarters, Daicel Corporation, Tokyo, Japan）、京都大学生物研究研究生院（Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Kyoto, Japan）、东京农业科技大学农业研究生院（Graduate School of Agriculture, Tokyo University of Agriculture and Technology, Tokyo, Japan）、日本千叶Kazusa DNA研究所（Kazusa DNA Research Institute, Chiba, Japan）以及美国埃默里大学医学院（Emory University School of Medicine, Atlanta, GA, USA）的科研人员。

上面图1是来自RIKEN提供的图片，图片表示醋酸盐（Acetate）增加了IgA的产生(黄色)。IgA与潜在的有害细菌(绿色)结合，阻止它们入侵黏液层(红色)。

日本RIKEN综合医学科学中心(RIKEN Center for Integrative Medical Sciences, IMS)的研究人员发现，醋酸盐是一些肠道细菌产生的主要代谢产物，参与调节其他肠道细菌。具体来说，实验表明，醋酸盐可以引发针对潜在有害细菌的免疫反应。这项研究结果发表在《自然》(Nature) 杂志上，它将引领人们开发出调节肠道细菌平衡的新方法。

你可能会惊讶地发现，我们的肠道中生活着40万亿重要细菌。它们通过产生必要的营养物质和清除外来病原体来帮助我们保持健康。另一方面，如果这些共生细菌失去控制，它们也会危害你的健康。因此，了解身体调节肠道细菌平衡的方式对于保持健康是至关重要的。

免疫球蛋白A (Immunoglobulin 简称IgA)是人体产生的最丰富的抗体，主要由肠道黏膜表面分泌。IgA被认为通过与肠道细菌结合来调节肠道细菌的生长、定植和功能。然而，直到现在，我们还不知道在动态变化的肠道环境中，是什么触发了IgA对细菌的反应。

肠道细菌帮助我们将食物分解成更小的部分，称为代谢物。最近的研究表明，这些代谢物对肠道的免疫功能有显著影响。特别是短链脂肪酸(short-chain fatty acids简称SCFAs)，肠道细菌的主要代谢物，已知参与创造和调节免疫细胞功能。人们认为它们能增加IgA的产生，但到目前为止，没有人知道是什么触发了这种行为。

RIKEN IMS的Hiroshi Ohno领导的一个研究小组给老鼠喂食了能够增加大肠局部SCFAs的食物。对小鼠的分析显示，醋酸盐(SCFA的一种)增加了IgA产生细胞的数量和IgA的数量，还调节了IgA与每种肠道细菌的结合量。Hiroshi Ohno说:“包括醋酸盐在内的短链脂肪酸在胃和近端小肠很容易被吸收，所以很难研究口服短链脂肪酸在远端小肠(如结肠)的影响，因为结肠本身的短链脂肪酸水平很高。但是，我们的合作者已经开发了一种方法，可以有效地将代谢物运送到远端肠道，这使我们能够分析SCFAs对那里的免疫系统的影响。”其他SCFAs，如丙酸或丁酸不影响IgA。

研究人员还发现，IgA结合的细菌类型取决于是否存在醋酸盐。正常情况下，IgA主要与常见的共生细菌结合，但在用醋酸盐处理过的小鼠中，它倾向于与潜在的有害细菌，如大肠杆菌结合。更详细的分析表明，当醋酸盐导致结肠中IgA的产生时，IgA会与那些潜在的有害细菌结合，阻止它们定居和入侵黏液层。

这些发现有些出乎意料。Hiroshi Ohno解释说： “起初，我们认为醋酸盐对所有共生细菌的IgA均等地增加。看到它通过与其他免疫细胞的合作，优先增强针对某些微生物的IgA的产生，这相当令人惊讶。” 事实上，实验表明，只有当存在潜在有害细菌时，醋酸盐才会增加 IgA的产生。

总的来说，这项研究表明细菌产生的醋酸盐可以改变肠道中IgA的平衡。该过程包括增强IgA和细菌成分的产生。通过增加IgA的产生，尤其是会攻击潜在有害细菌的IgA，醋酸盐可以改变肠道的细菌组成。

“越来越多的证据表明肠道微生物群与许多人类疾病有关。IgA是控制微生物群的最有效方法之一，因此我们认为我们的发现是这种调节机制的基础。由于代谢物的功能在很大程度上仍然未知，我们将继续关注通过这些小分子的宿主-微生物相互作用，以揭示它们如何影响人类病理生理学，”Hiroshi Ohno说。

上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Our intestinal microbiome influences metabolism—through the immune system

Abstract

The balance between bacterial colonization and its containment in the intestine is indispensable for the symbiotic relationship between humans and their bacteria. One component to maintain homeostasis at the mucosal surfaces is immunoglobulin A (IgA), the most abundant immunoglobulin in mammals^1,2. Several studies have revealed important characteristics of poly-reactive IgA^3,4, which is produced naturally without commensal bacteria. Considering the dynamic changes within the gut environment, however, it remains uncertain how the commensal-reactive IgA pool is shaped and how such IgA affects the microbial community. Here we show that acetate—one of the major gut microbial metabolites—not only increases the production of IgA in the colon, but also alters the capacity of the IgA pool to bind to specific microorganisms including Enterobacterales. Induction of commensal-reactive IgA and changes in the IgA repertoire by acetate were observed in mice monocolonized with Escherichia coli, which belongs to Enterobacterales, but not with the major commensal Bacteroides thetaiotaomicron, which suggests that acetate directs selective IgA binding to certain microorganisms. Mechanistically, acetate orchestrated the interactions between epithelial and immune cells, induced microbially stimulated CD4 T cells to support T-cell-dependent IgA production and, as a consequence, altered the localization of these bacteria within the colon. Collectively, we identified a role for gut microbial metabolites in the regulation of differential IgA production to maintain mucosal homeostasis.