X-射线激活抗癌药物

诸平

多柔比星作为一种抗癌药物，用于治疗急性白血病，恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌均有效。对膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌及头颈部癌亦有效。对胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效。但是副作用大，首先是骨髓抑制：表现为白细胞和血小板减少，约60%～80%病人均可出现。其次是心脏毒性：有6%～30%病人可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速，室性期外收缩及ST－T改变。有1%可出现心肌病变而引起急性心力衰竭。第三是脱发：100%的病人均有不同程度的毛发脱落，虽然停药后可恢复生长。第四是消化道反应有恶心，少数有呕吐。有的病人可有口腔粘膜红斑、溃疡及食管炎、胃炎。第五是少数病人有发热、出血性红斑、肝功能损害。如药物漏出血管，可引起组织溃疡和坏死；药物浓度过高可引起静脉炎，用药后尿可呈红色等。

据美国《化学与工程新闻》（C&EN）2021年6月18日报道，如果采用对多柔比星的适当修饰，则可以减少副作用。具体讲是X-射线可以去除修饰分子的掩饰基团以释放抗癌剂，提供同步化疗和放疗作用，对实验小鼠的副作用则更少。

X-rays trigger a rearrangement that removes the mask (red) from a doxorubicin prodrug.

X-射线会触发分子重排，从多柔比星（doxorubicin）前药上去除掩饰基团（红色部分）。.

研究人员发现，X-射线可以激活肿瘤部位的抗癌药物。小鼠实验表明，这种同时化疗和放疗对治疗肿瘤有效，副作用极小。相关研究结果已经于2021年6月10日在《自然化学》（Nat. Chem.）杂志网站发表——Jin Geng, Yichuan Zhang, Quan Gao, Kevin Neumann, Hua Dong, Hamish Porter, Mark Potter, Hua Ren, David Argyle, Mark Bradley. Switching on prodrugs using radiotherapy. Nature Chemistry. Published: 10 June 2021.  DOI: 10.1038/s41557-021-00711-4. https://www.nature.com/articles/s41557-021-00711-4

参与此项研究的科学家有来自英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）、爱丁堡西部总医院（Western General Hospital, Edinburgh）；中国科学院深圳先进技术研究所（Shenzhen Institute of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences）以及中国医学科学院、北京协和医学院（Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College）北京和深圳国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/癌症医院（National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer Hospital）。

该方法依赖于一种前药，所谓前药也就是使其失去活性和无毒的一种带有化学“掩蔽”基团（chemical ‘masking’ group）的药用化合物。一旦前药到达体内的治疗部位，去除其掩饰基团后，活性药物就会释放到需要的地方，避免全身性副作用。

研究人员之前已经研发出一整套不同的方法来去除前药的掩饰，包括酶（ enzymes）、化学催化剂（chemical catalysts）和光（light）。领导这项新研究的英国爱丁堡大学（University of Edinburgh）的马克·布拉德利（Mark Bradley）说，为此目的使用辐射的优势在于它可以非常精确地定位，甚至“可以定位到几毫升的体积。”

X-射线的确能够使药物去除掩饰基团，与其癌症放疗中使用的药物一样的效果。因此该治疗作为联合化疗和放疗，往往比单独使用化疗或放疗更为有效。尽管之前日本京都大学（Kyoto University）的研究人员也曾研究过辐射激活的癌症前药（radiation-activated cancer prodrugs），但这些努力在体内则是无效的——Takeo Ito, Kazuhito Tanabe, Hisatsugu Yamada, Hiroshi Hatta, Sei-ichi Nishimoto. Radiation- and Photo-induced Activation of 5-Fluorouracil Prodrugs as a Strategy for the Selective Treatment of Solid Tumors. Molecules, 2008, 13(10): 2370-2384. DOI: 10.3390/molecules13102370. https://doi.org/10.3390/molecules13102370. https://www.mdpi.com/1420-3049/13/10/2370

马克·布拉德利的研究团队将 (p-叠氮)-2,3,5,6-四氟苄氧羰基[(p-azido)-2,3,5,6-tetrafluorobenzyl oxycarbonyl]连接到强效抗癌药物多柔比星(doxorubicin)上，并将其输送至肿瘤组织。当X-射线击中前药附近的组织时，它们会产生羟基自由基，将叠氮化物还原为胺，引发重排，释放多柔比星。尽管裸多柔比星具有毒副作用，但其掩饰形式在临床相关浓度下是无毒的。

当研究人员用掩饰或未掩饰的多柔比星注射肿瘤小鼠并提供一定剂量的X-射线照射时，联合疗法有效地阻止了小鼠体内肿瘤的生长。在这两种情况下，小鼠都存活了整整50天的实验，但那些接受掩饰多柔比星的小鼠并没有像另一组那样经历体重减轻和心脏遭受毒害。北京大学的陈鹏（Peng Chen）在接受电子邮件采访时说：“通过使用放疗来开启前药，这项工作为化疗开辟了一条新途径。”

马克·布拉德利希望同样的掩饰作用可以应用于多种其他抗癌药物。他说：“在原则上，我们可以将这个基团附加到任何含有游离胺或羟基的抗癌药物上。”他的团队已经在计划开发掩饰的多柔比星前药，以便为临床测试做好准备。“我们正准备将这项技术用于首次人体研究，”马克·布拉德利说。上述介绍仅供参考，欲了解更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

Chemotherapy is a powerful tool in the armoury against cancer, but it is fraught with problems due to its global systemic toxicity. Here we report the proof of concept of a chemistry-based strategy, whereby gamma/X-ray irradiation mediates the activation of a cancer prodrug, thereby enabling simultaneous chemo-radiotherapy with radiotherapy locally activating a prodrug. In an initial demonstration, we show the activation of a fluorescent probe using this approach. Expanding on this, we show how sulfonyl azide- and phenyl azide-caged prodrugs of pazopanib and doxorubicin can be liberated using clinically relevant doses of ionizing radiation. This strategy is different to conventional chemo-radiotherapy radiation, where chemo-sensitization of the cancer takes place so that subsequent radiotherapy is more effective. This approach could enable site-directed chemotherapy, rather than systemic chemotherapy, with ‘real time’ drug decaging at the tumour site. As such, it opens up a new era in targeted and directed chemotherapy.