抑制SAM生物合成减缓肿瘤生长

诸平

据威尔·多斯（Will Doss） 2021年4月7日在美国西北大学网站（https://news.feinberg.northwestern.edu/）提供的消息，该校研究人员研究发现，抑制SAM生物合成可以减缓肿瘤生长。相关研究结果于2021年3月22日已经在《分子细胞》（Molecular Cell）杂志网站发表——Elodie Villa, Umakant Sahu, Brendan P. O’Hara, Eunus S. Ali, Kathryn A. Helmin, John M. Asara, Peng Gao, Benjamin D. Singer, Issam Ben-Sahra. mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m⁶A mRNA-dependent control of protein synthesis. Molecular Cell, Published: March 22, 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.03.009. 

https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(21)00177-5

Fig. 1 Issam Ben-Sahra, PhD, assistant professor of Biochemistry and Molecular Genetics, was senior author of the study published in Molecular Cell.

美国西北大学发表在《分子细胞》杂志上的该项研究表明，许多癌症会劫持一种名为mTOR的代谢机制来促进生长和增殖，而抑制该途径可能会减缓肿瘤的生长。

伊萨姆·本-萨拉（Issam Ben-Sahra）博士(图1)是西北大学范伯格医学院生物化学与分子遗传学系生物化学和分子遗传学的助理教授，也是该研究的通讯作者。他说，抑制蛋白质合成途径产生的关键材料的生产，可能是减缓肿瘤生长的有效策略。

西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心（Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center）的成员伊萨姆·本-沙拉说：“在癌细胞中，mTOR总是处于激活状态，刺激肿瘤细胞生长和增殖的生物合成。我们认为，这种抑制剂可以与其他疗法联合使用，更有效地抑制肿瘤生长。”

mTOR通路调节细胞生长与养分利用率，帮助控制整个身体的新陈代谢。该途径起着传感器的作用:如果有足够的营养物质，该途径就会激活并促进蛋白质的生物合成。图2是在人类癌症模型中，SAM抑制剂显著降低了癌症的生长的照片。其中涉及皮肤癌细胞（skin cancer cells）、前列腺癌细胞（prostate cancer cells）、肺癌细胞（ lung cancer cell）以及乳腺癌细胞（breast cancer cell）。 

Fig. 2 SAM inhibitor drastically reduced cancer growth in models of human cancer.

在大多数癌症中，mTOR通路不断被激活，促进异常生长和增殖。该通路在称为淋巴管平滑肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis简称LAM)和结节性硬化症(tuberous sclerosis complex简称TSC)的罕见遗传疾病中也被上调，在这些疾病中，非癌性肿瘤生长在身体的许多部位。

然而，mTOR激活在癌症和肿瘤综合症疾病中的具体作用，仍在很大程度上有待研究，本-萨拉说。在目前的研究中，范伯格医学院（Feinberg School of Medicine）的科学家们使用癌症和癌细胞系的小鼠模型来研究癌症是如何利用mTOR的。他们发现，不同类型的癌症，包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤（melanoma），都有不同的mTOR调控机制，但都显示出激活mTOR的特定基因。

本-萨拉说：“这些癌症有不同的突变驱动它们，但它们都有一个共同点: 高的mTOR信号传送。”

然而，这种激活与正常细胞不同。虽然mTOR对所有细胞生长都至关重要，但癌症驱动的mTOR激活会特异性地产生大量的S-腺苷甲硫胺酸(S-adenosylmethionine简称SAM)，这是蛋白质合成所需的一种代谢物。本-萨拉说，这提供了一个机会。“我们不想让mTOR在体内的任何地方都成为目标，这可能会有一些令人讨厌的副作用。但这种新的代谢途径对癌症的生长非常重要，因为它是高度活跃的。”

Fig. 3 Elodie Villa, PhD, postdoctoral fellow in the Ben-Sahra laboratory, was lead author of the study published in Molecular Cell.

为了研究这一现象，本-萨拉和他的合作者进行了异种移植（xenografts），将来源于患者的癌细胞移植到小鼠体内，并将SAM抑制剂应用到这些受试者身上。根据本-萨拉的解释，虽然这种抑制剂最初是作为生化研究的工具而设计的，但它有减缓癌症生长的效果，而且无严重后果。

本-萨拉说:“我们不知道会发生什么，但我们很高兴看到所有增殖的癌细胞都受到了影响，而受试老鼠没有表现出任何明显的副作用。”本-萨拉希望这种工具可以在未来用于治疗，使其更有效，对癌细胞和TSC细胞更有针对性。

本-萨拉说:“我们认为我们可以将这个工具应用于癌症患者，作为辅助治疗。”

本-萨拉实验室博士后研究员E伊洛蒂·维拉（Elodie Villa）博士（图3）是这项研究的主要作者，也是发表在《分子细胞》上的这项研究的第一作者，此研究得到结节性硬化症联盟（Tuberous Sclerosis Alliance）的支持。

此研究的合作者包括本杰明·辛格（Benjamin Singer）医学助理教授和血液学和肿瘤学部研究助理教授、西北大学卢里癌症中心代谢组学核心设施（ Lurie Cancer Center Metabolomics Core Facility）部主任高鹏医学博士。动物工作是在西北发展治疗学核心（Northwestern Developmental Therapeutics Core）部门的帮助下完成的。本杰明·辛格和高鹏是卢里癌症中心（Lurie Cancer Center）的成员。

这项工作得到了西北大学发展治疗学核心（Developmental Therapeutics Core at Northwestern University）和Robert H. Lurie综合癌症中心国家癌症研究所拨款（CA060553）的支持;以及西北蛋白质组学核心的支持;也有来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）资助（R00CA194192-04、R01GM135587、K08HL128867和R01HL149883）;LAM基金职业发展奖（ LAM Foundation Career Development Award LAM0127C01-18）;结节性硬化症联盟（Tuberous Sclerosis Alliance）博士后奖学金(SP0057487)，菲利普基金会（Philippe Foundation）和施维雅研究所（Servier Institute）奖项的支持。

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Highlights

• mTORC1 signaling stimulates S-adenosylmethionine synthesis

• The mTORC1-c-MYC axis controls MAT2A expression

• mTORC1 increases SAM levels and WTAP abundance to promote N⁶-methylation of mRNA

• MAT2A activity is required to support protein synthesis and tumor growth

Summary

The mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) regulates metabolism and cell growth in response to nutrient, growth, and oncogenic signals. We found that mTORC1 stimulates the synthesis of the major methyl donor, S-adenosylmethionine (SAM), through the control of methionine adenosyltransferase 2 alpha (MAT2A) expression. The transcription factor c-MYC, downstream of mTORC1, directly binds to intron 1 of MAT2A and promotes its expression. Furthermore, mTORC1 increases the protein abundance of Wilms’ tumor 1-associating protein (WTAP), the positive regulatory subunit of the human N⁶-methyladenosine (m⁶A) RNA methyltransferase complex. Through the control of MAT2A and WTAP levels, mTORC1 signaling stimulates m⁶A RNA modification to promote protein synthesis and cell growth. A decline in intracellular SAM levels upon MAT2A inhibition decreases m⁶A RNA modification, protein synthesis rate, and tumor growth. Thus, mTORC1 adjusts m⁶A RNA modification through the control of SAM and WTAP levels to prime the translation machinery for anabolic cell growth.