新方法可以为运动障碍者带来“治愈之光”

诸平

艺术家的渲染图显示，X射线撞击了大脑中的放射性纳米颗粒，该纳米颗粒发出的红光触发钠（Na⁺）和钾（K⁺）离子流入，从而激活大脑神经元。上述图片由美国阿贡国家实验室（Argonne National Laboratory）的陈兆伟（Zhaowei Chen）提供。阿贡国家实验室科学家关键性地发现了用X射线无线调制神经元的方法，该方法可以改善患有神经疾病患者的生活。相关研究结果于2021年2月24日已经在ACS Nano杂志网站上发表——Zhaowei Chen, Vassiliy Tsytsarev, Y. Zou Finfrock, Olga A. Antipova, Zhonghou Cai, Hiroyuki Arakawa, Fritz W. Lischka, Bryan M. Hooks, Rosemarie Wilton, Dongyi Wang, Yi Liu, Brandon Gaitan, Yang Tao, Yu Chen, Reha S. Erzurumlu, Huanghao Yang, Elena A. Rozhkova. Wireless Optogenetic Modulation of Cortical Neurons Enabled by Radioluminescent Nanoparticles. ACS Nano, 2021, 15(3), 5201–5208. Publication Date: February 24, 2021. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c10436

全球许多人患有与运动有关的脑部疾病（brain disorders）。癫痫病（Epilepsy）患者超过5000万；特发性震颤（essential tremor）患者超过4000万；而且帕金森氏症（Parkinson’s disease）患者超过1000万人。

由美国能源部（DOE）的阿贡国家实验室和四所大学的研究人员制定的一种全新的治疗方式，可能会减轻某些精神疾病患者的痛苦。该治疗方法是基于遗传学和天文学的突破，它不仅可能与运动相关的脑部疾病有关，而且还与慢性抑郁和疼痛有关。这种崭新的治疗方法涉及通过注射的纳米粒子刺激大脑深处的神经，当纳米粒子（纳米闪烁体）暴露于X射线时会亮起，并且将消除目前正在使用的侵入性脑部手术。

美国能源部科学使用者设施办公室职员、阿贡纳米材料中心（Argonne’s Center for Nanoscale Materials简称CNM）的首席纳米科学家艾琳娜·罗兹科娃（Elena Rozhkova）表示：“使用小型X射线机（在每个牙科诊所中都可以找到的常规设备），我们的高精度无创方法可能会成为常规。”

当不能选择常规药物治疗时，传统的深部脑刺激需要对疾病进行侵入性的神经外科手术。在美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration）接受的常规程序中，外科医生在皮肤下植入经过校准的脉冲发生器（类似于起搏器）。然后，他们使用绝缘的延长线将其连接到插入大脑特定区域的电极，以刺激周围的神经元（neurons）并调节异常冲动（abnormal impulses）。

上述论文的通讯作者之一，也是马里兰大学（University of Maryland）的神经生物学家瓦西里·齐瑟列夫（Vassiliy Tsytsarev）解释说：“西班牙裔美国科学家若泽·曼努埃尔·罗德里格斯·德尔加多（José Manuel Rodríguez Delgado），在20世纪60年代的一次斗牛场中著名地展示了对大脑的深层刺激。他通过向植入的电极发送无线电信号，让一头冲向他的愤怒公牛停了下来。”

大约在150年前，科学家发布了一项革命性的神经调节技术，即“光遗传学（optogenetics）”，该技术基于对大脑中特定神经元的基因修饰。这些神经元在大脑中产生光敏离子通道，从而在对外界的激光产生反应。但是，这种策略不仅需要将非常细的光缆植入大脑，并且会限制激光穿过生物组织的穿透深度。

该小组的替代光遗传学系统，采用向大脑注射纳米闪烁体（nanoscintillators），绕过可植入电极或光纤电缆。由于X射线穿透生物组织障碍物的能力更强，所以，用X射线取代了激光。

前CNM博士后研究员陈兆浩（Zhaohao Chen音译）说：“之前注入的纳米粒子吸收了X射线能量，并将其转换为红光，其穿透深度比蓝光大得多。”

艾琳娜·罗兹科娃（Elena A. Rozhkova）补充说：“因此，纳米粒子充当内部光源，使我们的方法无需导线或电极即可工作。” 艾琳娜·罗兹科娃指出，考虑到该团队的方法既能刺激，又能感染特定目标的小范围，因此它具有除脑部疾病之外，还可以应用到其他疾病。例如，它可以应用于心脏问题和其他肌肉受损等疾病。

他们小组取得胜利的关键之一是在阿贡的两个世界一流设施之间的合作：CNM和美国能源部科学用户设施办公室（DOE Office of Science User Facility）阿贡的先进光子源（Advanced Photon Source简称APS）。这些设施的工作始于其纳米闪烁体的合成和多工具表征。具体来说，在APS光束线（20-BM）处确定纳米颗粒样品的X射线激发的光学发光。结果表明，该颗粒在数月内以及在反复暴露于高强度X射线下都极为稳定。

据APS 20-BM光束线和加拿大光源公司（Canadian Light Source）的科学家邹·芬弗洛克(Zou Finfrock)说：“它们不断发出美丽的橙红色光。”

接下来，阿贡实验室向马里兰大学交付了CNM制备的纳米闪烁体，以进行评估。马里兰大学的团队使用小型便携式X射线机进行了为期两周的测试。结果表明，该方法取得了预期的效果。经过基因改造的老鼠的大脑对红光有反应，脑电图记录下的脑波对x射线脉冲有反应。

最后，马里兰大学的研究小组利用阿贡科学家的x射线荧光显微镜对动物大脑进行表征。奥尔加·安季波娃（Olga Antipova）对APS的微探针束线(2-ID-E)进行了分析，蔡忠厚（Zhonghou Cai音译）对CNM和APS联合操作的硬X射线纳米探针(26-ID)进行了分析。

这种多仪器的组合使得使用几十纳米的超分辨率来发现存在于大脑组织复杂环境中的微小粒子成为可能。它还可以在微观尺度上观察注射部位附近和远处的神经元。结果表明，该纳米闪烁体在化学和生物上都是稳定的。它们不会在注射部位徘徊或降解。

APS X射线科学部（X-ray Science Division简称XSD）的物理学家奥尔加·安季波娃说：“样品制备在这些类型的生物学分析中极为重要。” 奥尔加·安季波娃得到了金巧玲（Qiaoling Jin 音译）和刘雪丽（Xueli Liu音译）的协助，她们以珠宝商般的精确度准备了只有几微米厚的大脑片段（brain segments）。

艾琳娜·罗兹科娃解释说：“医学上的光遗传学引起了广泛的商业兴趣。” “尽管仍处于概念验证阶段，但我们预测采用小型X射线机的正在申请专利的无线方法应有光明的前景。”

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Abstract

While offering high-precision control of neural circuits, optogenetics is hampered by the necessity to implant fiber-optic waveguides in order to deliver photons to genetically engineered light-gated neurons in the brain. Unlike laser light, X-rays freely pass biological barriers. Here we show that radioluminescent Gd₂(WO₄)₃:Eu nanoparticles, which absorb external X-rays energy and then downconvert it into optical photons with wavelengths of ～610 nm, can be used for the transcranial stimulation of cortical neurons expressing red-shifted, ～590–630 nm, channelrhodopsin ReaChR, thereby promoting optogenetic neural control to the practical implementation of minimally invasive wireless deep brain stimulation.