非DNA机制参与将父辈的经验传给后代

诸平

据加拿大麦吉尔大学（McGill University）2021年3月16日提供的消息，该校研究人员的一项新研究，通过识别精子中非DNA分子如何传播环境信息，在表观遗传学领域取得了重大进展。这一发现促进了对父系生活经历的遗传学的科学理解，并有可能为研究疾病的传播和预防开辟新的途径。

长期以来，父母的DNA是决定子代健康和疾病的主要决定因素。然而，通过DNA继承只是故事的一部分。父亲的生活方式，例如饮食、超重和压力水平与后代的健康后果有关。这是通过表观基因组发生的-表观基因组具有可遗传的生化标记，与之结合。但是，到目前为止，还不清楚如何在受精时传递信息以及精子中涉及该过程的确切机制和分子。

加拿大麦吉尔大学、肯高迪亚大学（Concordia University）以及加拿大英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）合作完成的一项新研究，2021年2月16日已经在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志网站上发表——Ariane Lismer, Vanessa Dumeaux, Christine Lafleur, Romain Lambrot, Julie Brind'Amour, Matthew C Lorincz, Sarah Kimmins. Histone H3 lysine 4 trimethylation in sperm is transmitted to the embryo and associated with diet-induced phenotypes in the offspring. Developmental Cell, 2021 Mar 8; 56(5): 671-686. e6. DOI: 10.1016/j.devcel.2021.01.014. Epub 2021 Feb 16. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33596408/

对遗传理解的范式转变（A paradigm shift in understanding of heredity）

该研究的通讯作者，加拿大表观遗传学、生殖和发育研究主席萨拉·金明斯（Sarah Kimmins）博士说：“这项研究的最大突破是，它已经鉴定出一种基于非DNA的方法，精子可以通过这种方法记住父亲的环境（饮食）并将该信息传递给胚胎。”该论文以她所在小组15年的研究为基础。她认为“这是惊人的，因为它代表了从遗传性和疾病的认识到从单纯基于DNA的重大转变，现在已经包含了精子蛋白。这项研究为理解和预防某些可能与精子中的蛋白质有关疾病的关键打开了大门。”

论文的第一作者艾丽安·里斯莫（Ariane Lismer）博士补充说：“当我们第一次开始看到结果时，这是令人兴奋的，因为之前没有人能够追踪到那些可遗传的环境特征是如何从精子传递到胚胎的。” “这是特别有益的，因为在胚胎的分子水平上工作非常具有挑战性，仅仅因为您可用于表观基因组分析的细胞太少。多亏了新技术和表观遗传工具，我们才能够得出这些结果。”

精子蛋白质的变化会影响后代（Changes in sperm proteins affect offspring）

为了确定影响发育的信息如何传递给胚胎，研究人员通过给雄性小鼠饲喂叶酸缺乏的饮食，然后追踪对与DNA相关的蛋白质中特定分子群的影响，从而操纵了精子表观基因组。

他们发现，饮食引起的与组蛋白（histone proteins）相关的某些分子基团（甲基）的变化，对将DNA包入细胞至关重要，会导致基因表达的改变以及脊柱和颅骨的先天缺陷。值得注意的是，精子中组蛋白甲基的变化是在受精时被传递的，并保留在发育中的胚胎中。

萨拉·金明斯补充说：“我们的下一步将是确定在精子蛋白（组蛋白）中诱导的这些有害变化是否可以修复。我们正在进行令人兴奋的新工作，已经表明确实如此。这项工作提供的希望是，通过扩大我们对遗传知识的理解，不仅仅是DNA，现在有潜在的疾病预防新途径，将使儿童和成人更加健康。”上述介绍，仅供参考，更多信息敬请注意浏览原文或者相关报道。

Abstract

A father's lifestyle impacts offspring health; yet, the underlying molecular mechanisms remain elusive. We hypothesized that a diet that changes methyl donor availability will alter the sperm and embryo epigenomes to impact embryonic gene expression and development. Here, we demonstrate that a folate-deficient (FD) diet alters histone H3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3) in sperm at developmental genes and putative enhancers. A subset of H3K4me3 alterations in sperm are retained in the pre-implantation embryo and associated with deregulated embryonic gene expression. Using a genetic mouse model in which sires have pre-existing altered H3K4me2/3 in sperm, we show that a FD diet exacerbates alterations in sperm H3K4me3 and embryonic gene expression, leading to an increase in developmental defect severity. These findings imply that paternal H3K4me3 is transmitted to the embryo and influences gene expression and development. It further suggests that epigenetic errors can accumulate in sperm to worsen offspring developmental outcomes.