EGCG有助于提高“基因组守护者”和肿瘤抑制因子p53的水平（附原文）

诸平

绿茶提取物表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG），又叫表没食子儿茶素-3-没食子酸酯。是没食子儿茶酚与没食子酸形成的酯，属于儿茶素。EGCG是大多数名茶中含量最丰富的儿茶素。它还可能是抗氧化剂，抗氧化剂可能可以治疗包括癌症在内的许多疾病。绿茶里有EGCG，但红茶里没有。因为红茶里的EGCG被转化成了茶玉红精。EGCG在绿茶中最为普遍，但在其他类型的茶、水果和一些坚果中也有少量的EGCG。其他促进健康的儿茶素也存在于红酒、黑巧克力、豆类和大多数水果中。

据伦斯勒理工学院（Rensselaer Polytechnic Institute）2021年2月12日提供的消息，该学院的研究人员发现，绿茶中存在的抗氧化剂可能会提高p53的水平，p53是一种天然的抗癌蛋白，因其修复DNA损伤或破坏癌细胞的能力而被称为“基因组守护者（guardian of the genome）”，也是肿瘤抑制因子（tumor suppressor）。相关研究结果于2021年2月12日在《自然通讯》（Nature Communications）网站上发表——Jing Zhao, Alan Blayney, Xiaorong Liu, Lauren Gandy, Weihua Jin, Lufeng Yan, Jeung-Hoi Ha, Ashley J. Canning, Michael Connelly, Chao Yang, Xinyue Liu, Yuanyuan Xiao, Michael S. Cosgrove, Sozanne R. Solmaz, Yingkai Zhang, David Ban, Jianhan Chen, Stewart N. Loh, Chunyu Wang. EGCG binds intrinsically disordered N-terminal domain of p53 and disrupts p53-MDM2 interaction. Nature Communications, 2021, 12 (1), Article number: 986. DOI: 10.1038/s41467-021-21258-5. Published: 12 February 2021.

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此项关于p53与绿茶化合物表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate, EGCG）之间直接相互作用的研究,指出了癌症药物发现的新目标。

通讯作者、伦斯勒理工学院生物科学系王春雨（Chunyu Wang音译）教授说：“ p53和EGCG分子都很有趣。在超过50％的人类癌症中都发现了p53的突变，而EGCG是全球流行的饮料绿茶中的主要抗氧化剂。现在，我们发现两者之间存在着以前未知的直接相互作用，这为开发抗癌药物指明了一条新途径。我们的工作有助于解释EGCG如何能够增强p53的抗癌活性，从而打开了用类似EGCG的化合物开发抗癌药物之大门。”

王春雨是伦斯勒生物技术和跨学科研究中心（Rensselaer Center for Biotechnology and Interdisciplinary Studies）的成员，是利用核磁共振波谱研究阿尔茨海默氏病（Alzheimer's disease）和癌症（包括p53）的特定机制的专家，他将p53描述为“可以说是人类癌症中最重要的蛋白质。 ”

P53具有几种众所周知的抗癌功能，包括停止细胞生长以进行DNA修复，激活DNA修复以及如果无法修复DNA损伤则引发程序性细胞死亡。p53蛋白质的一个末端（称为N末端结构域）具有灵活的形状，因此，根据其与多个分子的相互作用，可能具有多种功能。

EGCG是一种天然的抗氧化剂，这意味着它可以消除由于氧代谢引起的近乎恒定的损害。EGCG大量存在于绿茶中，也被称为草药补品。

王春雨的团队发现EGCG和p53之间的相互作用可保护蛋白质免于降解。通常，在体内产生p53后，当N末端结构域与称为MDM2的蛋白质相互作用时，p53迅速降解。这种有规律的生产和降解周期将p53水平保持在较低的恒定水平。

王春雨说：“ EGCG和MDM2都结合在p53的N端结构域的同一位置，因此EGCG与MDM2竞争。” “当EGCG与p53结合时，该蛋白质不会通过MDM2降解，因此p53的水平会随着与EGCG的直接相互作用而增加，这意味着更多的p53具有抗癌功能。这是非常重要的相互作用。”

发表于《自然通讯》（Nature Communications）杂志的研究结果，得到了来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的多项资助。而且伦斯勒理工学院的劳伦·甘迪（Lauren Gandy），金卫华（Weijin Jin音译），严拉峰（Rafeng Yan音译），刘欣悦（Xinyue Liu音译）和肖元媛（Yuanyuan Xiao音译）也参与了此项研究。第一作者赵静（Jing Zhao音译）是王春雨教授实验室的前成员，现在中国农业大学任职。共同第一作者艾伦·布莱尼（Alan Blaney）是上州医科大学（Upstate Medical University）的一位医学博士生。还有来自美国纽约州立大学上州医学中心（SUNY Upstate Medical Center）、马萨诸塞大学阿默斯特分校（University of Massachusetts, Amherst）、纽约大学（New York University）、纽约州立大学宾汉顿分校（State University of New York at Binghamton）、上海纽约大学（NYU Shanghai）以及默克研究实验室（Merck Research Laboratories）的研究人员。更多信息请注意浏览原文

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Abstract

Epigallocatechin gallate (EGCG) from green tea can induce apoptosis in cancerous cells, but the underlying molecular mechanisms remain poorly understood. Using SPR and NMR, here we report a direct, μM interaction between EGCG and the tumor suppressor p53 (KD = 1.6 ± 1.4 μM), with the disordered N-terminal domain (NTD) identified as the major binding site (KD = 4 ± 2 μM). Large scale atomistic simulations (>100 μs), SAXS and AUC demonstrate that EGCG-NTD interaction is dynamic and EGCG causes the emergence of a subpopulation of compact bound conformations. The EGCG-p53 interaction disrupts p53 interaction with its regulatory E3 ligase MDM2 and inhibits ubiquitination of p53 by MDM2 in an in vitro ubiquitination assay, likely stabilizing p53 for anti-tumor activity. Our work provides insights into the mechanisms for EGCG’s anticancer activity and identifies p53 NTD as a target for cancer drug discovery through dynamic interactions with small molecules.