Zokinvy：FDA批准的首个治疗早衰症的药物

诸平

佐金维（Zokinvy）口服治疗可阻止早衰症患者体内缺陷蛋白质的积聚。

患有遗传疾病的早衰症患者，衰老化发展很快，通常在15岁之前就会死亡。 美国食品和药物管理局（US Food and Drug Administration）批准了一种治疗方法，该方法可以使患有罕见遗传病的儿童获得更多的生活时间，延长寿命，这种疾病会导致早衰。 患有Hutchinson-Gilford早衰综合症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，HGPS）或简称为早衰的儿童通常在青少年时期因心力衰竭、心脏病发作或中风而死亡。FDA 2020年11月20日宣布，大多数患有这种疾病的儿童会在15岁之前死亡。这种新批准的药物佐金维（Zokinvy）是首个也是唯一一种被批准用于治疗早衰和某些相关综合症的药物。 

在接受药物治疗的62名儿童的临床试验中，与接受健康数据的另一项研究未服用药物的81名儿童相比，佐金维在治疗的前三年平均将寿命延长了约3个月。跟随儿童继续接受佐金维长达11年的儿童表明，平均而言，孩子们的寿命延长了约2.5年。 

波士顿儿童医院的儿科重症监护医生莫妮卡•克莱曼（Monica Kleinman）警告说：“这不是治愈方法。” “我们希望通过减慢疾病的进程来延长（儿童）的寿命，”但她说，这种药物不能使孩子获得正常的寿命。

全世界估计有350至400名儿童患有早衰症。对于这些孩子，其遗传密码中的一个突变会损害他们的健康。这种突变会干扰负责制造蛋白质层粘连蛋白A的基因，从而有助于将细胞核保持在一起。患有早衰症的儿童最终会摄入更多的称为早衰素的有缺陷蛋白质，该蛋白质与层粘连蛋白A相似，但附加了额外的蛋白质。克莱曼说，这种蛋白质被卡在细胞膜上，不能被回收再利用，从而导致细胞过早衰老，并使血管和结缔组织变硬。

莫妮卡•克莱曼解释说，每个人都会产生某种早衰素，随着年龄的增长，身体也会产生更多的衰老素，但是“早衰症的儿童会产生大量的衰老素。” 儿童通常在出生时看起来很正常，但在其生命的头两年开始出现这种疾病的迹象。这些孩子一生中都会经历脱发和体内脂肪减少，关节僵硬，心血管疾病和其他加速衰老的症状。 

由美国加利福尼亚州帕洛阿尔托市的艾格尔生物制药（Eiger BioPharmaceuticals）公司生产的佐金维阻止了部分早老蛋白的产生，从而降低了儿童细胞中的蓄积量。她说，但是作为胶囊的口服药物并不能完全阻止生产，而且患者可以接受的量受到该药物副作用的限制，这些副作用包括呕吐，腹泻和疲劳。 

美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的细胞生物学家汤姆•米斯泰利（Tom Misteli）说，该药物是“基础研究力量的证明”，他没有参与该药物的研究。他说，佐金维建立在对层粘蛋白A蛋白许多方面的数十年研究基础上，包括形成早老蛋白的“看似深奥的化学修饰”。 汤姆•米斯泰利补充说：“没有人研究这种蛋白质或修饰物会期望它会成为药物靶标。” 但是一旦确定了致病基因，研究人员就将包括佐金维作为潜在疗法的药物归类。 汤姆•米斯泰利说，随着新药的批准，现在的重点是结合佐金维来测试其他药物或疗法。这可以进一步延长早衰儿童的寿命。研究人员还正在研究基因治疗方法，目的是修复导致衰弱性疾病的突变。 

来自网络的关于早衰症的补充信息

早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome，HGPS），简称早衰症。1886年Hutchinson首例报道,1897年Guilford进一步描述,所以也称Hutchinson-Gilford综合征。后来文献中称为HGPS。流行病学调查显示,美国本病的发病率为1/800万,男女之比为1.5；1,97%为白色人种.早衰症是一种极端罕见的先天遗传性疾病，其患者身体的老化过程十分快速。而罹患此病孩童的年龄很少超过13岁，大约每八百万个新生儿之中就有一位得到此疾。美国国家人类基因组研究所（National Human Genome Institute）所长柯林斯（Francis S. Collins）博士领导的小组2010年的研究显示，人体1号染色体上编码“核纤层蛋白A”（LMNA，Lamin A）的基因发生变异，可能是导致早老症的最常见原因。柯林斯等共对20名患早老症的儿童进行了研究，结果发现其中18人的“核纤层蛋白Ａ”基因编码中，一个正常的胞嘧啶（C）都被错误地“拼写”成了胸腺嘧啶（T）。结果制造出少了50个氨基酸的核纤层蛋白A （Lamin A）。Lamin A是支持核膜的结构蛋白质，因此早衰症病人的细胞核核膜有一半出现畸形。柯林斯等在研究中采用了多种基因组学技术，包括全基因组扫描以及针对特定DNA区域的高通量测序技术。柯林斯是国际人类基因组计划的美方项目负责人。他指出，如果没有人类基因组计划所提供的工具，发现导致早老症的基因变异几乎是不可能的。除柯林斯等人之外，尼古拉•莱维(Nicolas Lévy)领导的一个法国研究小组通过独立的研究也发现，早老症由“核纤层蛋白A”基因变异导致，这种基因变异的表现是DNA一个碱基异常。柯林斯小组和莱维小组的研究论文，分别发表于英国《自然》(Nature)和美国《科学》(Science)杂志。 科学家希望这一发现有助于为早老症寻找对症的药物，并加深对人体衰老机制的了解。不过也有科学家提出，患早老症的儿童并不具有人类衰老的全部特征，因此可能不是人类自然衰老的加速版。虽然早衰症是一种遗传性疾病，但是发生的十分零星且很少在家族之中遗传下来。科学家们对早衰症尤其有兴趣，因为相关的研究可能透漏出关于正常人体老化程序的知识。早衰症的早期症状包括了发育迟缓、局部性硬皮病症状。当患者过了幼年期之后，其他的症状会变的更明显。例如发育受限、头发稀少以及狭小的脸部、口部与鼻子，都是早衰症患者的独特外观。早衰症患者通常具有小而虚弱的身体，就像老人一样。接下来症状将发展成为起皱纹的皮肤、动脉硬化、心血管疾病等。 除此之外，早衰症患者通常对阳光敏感，这是因为此病患者的身体无法进行正常人的DNA修复工作，而失掉细胞复制及蛋白质制造的功能。目前，有两个与早衰症有关的基因缺陷──CSA和CSB被发现，其中CSA基因位于第5号染色体上。这两个基因密码产生的蛋白质都与DNA修复以及复制转译机能有关。"动脉硬化"是早衰症患者常见的症状。在早衰症患者中，高血脂的问题是由于低密度脂蛋白增加及血中胆固醇增加所造成的。而动脉硬化的问题在每个早老症患者身上皆可看见。根据此临床发现，科学家推测和脂肪酸运输及氧化相关的基因表现亦可能为导致早衰症的可能原因之一。