Turbinmicin：来自海洋动物的强有力的新型抗真菌药物

诸平

在2013年曾经写过“来自海洋深处的抗癌药物：曲贝替定（Et-743, trabectedin）”的博文，介绍了来源于被囊动物红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）的ecteinascidi-743(Et-743, trabectedin) 对直肠癌、乳腺癌、肺癌、黑色素瘤等有显著的疗效, 2007年10月欧盟已批准该药( 商品名Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗, 成为第一个现代海洋药物。今天再来介绍同样是来自红树海鞘（Ecteinascidia turbinata）的另外一种抗真菌新药——Turbinmicin

据《新科学家》（New Scientist）网站2020年11月19日刊发的唐娜·鲁(Donna Lu)撰写的报道，美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin–Madison）的研究人员与美国威斯康星大学癌症中心（University of Wisconsin Carbone Cancer Center）、伊利诺伊大学香槟分校（University of Illinois at Urbana–Champaign）以及一家生物制药公司——Yumanity Therapeutics的研究人员合作，通过在海洋中寻找抗菌剂，研究者在海洋动物的微生物组中发现了一种新的抗真菌化合物，该化合物能够有效地靶向致命性真菌的多药耐药菌株，从而消除了小鼠的毒副作用。新发现的抗真菌化合物是从美国佛罗里达群岛（Florida Keys）的海鞘（sea squirts）微生物组中发现的，这是从研究不足的生态系统中确定新型抗微生物剂计划的一部分。

每年，因真菌感染影响到全球数亿人。美国威斯康星大学麦迪逊分校的戴维·安德斯（David Andes）说：“对于免疫系统受到抑制的人来说，这尤其是个问题。” 免疫系统受到抑制的人包括接受癌症治疗的患者、器官移植受者以及早产儿等。新化合物可能会对其他们有所帮助，因为它可有效对抗感染人类的​​多种真菌病原体，包括烟曲霉菌（Aspergillus fumigatus）和耳念珠菌（Candida auris）。近年来，耳念珠菌（Candida auris）在英国与美国陆续爆发疫情。最恐怖的是，根据美国疾病管制暨预防中心统计，美国自2013年以来通报近600个病例，其中近半数在90天内死亡。专家认为，这种真菌应该是在大自然环境下受到肥料等抗真菌剂养成抵抗力，并逐渐发展能感染人类的能力。

戴维·安德斯和他的同事们从生活在海鞘中的微单孢菌（Micromonospora bacteria）中发现了一种抗真菌化合物，他们将其命名为Turbinmicin。他们通过筛选从多种海洋动物中分离出的细菌才得出此发现。具体来说，科学家称他们的发现为“抗真菌鼻甲素（turbinmicin） ”， 这一发现源于一种被隐蔽起来的海鞘——红树海鞘（Ecteinascidia turbinate）。Turbinmicin是由红树海鞘拉丁文名称Ecteinascidia turbinate中的turbinate演变而来的。从本质上讲，致病真菌不断进化，对现有的少数预防药物产生耐药性。但是，科学家发现的turbinmicin可有效靶向致命真菌的多药耐药菌株，从而消除小鼠的毒副作用。

研究小组搜索了具有良好化学指纹的细菌，并发现Turbinmicin靶向一种名为Sec14p的真菌蛋白，而其他抗真菌药物均未靶向该蛋白。鉴于Turbinmicin对耳念珠菌（Candida auris）的有效性，这种具有传染性的真菌似乎已经对几乎所有其他目前可用的抗真菌药物产生了耐药性，但是，Turbinmicin有望成为耳念珠菌（Candida auris）的克星。

戴维·安德斯说：“耳念珠菌（Candida auris）在患者之间传播，并从医疗机构传播到患者，因此引起疫情爆发。”由于耳念珠菌的对目前可用的抗真菌药物的抗药性，致使有近半数的感染者在90天内医治无效而死亡。关于耳念珠菌的更多信息，可以浏览：致命的耐药性念珠菌酵母菌感染在美国传播等相关报道。

威斯康星大学麦迪逊分校的蒂姆·布尼（Tim Bugni）表示，许多抗菌药物源自研究陆地上细菌的发现，但是对海洋细菌的（on ocean-dwelling bacteria）研究却很少。不过“那里存在着大量从未发现过的细菌多样性细菌。”

与威斯康星大学麦迪逊分校等单位研究者这一新发现有关的报道（Reports）说，越来越多的人死于以前可治疗的疾病，例如“念珠菌病或曲霉病（candidiasis or aspergillosis）”，这些疾病是由普通真菌带来的，有时会传染。更重要的是，鉴定诸如turbinmicin之类的化合物是配制新的有效药物的关键。尽管这一最新发现有可能成为候选药物，但在新药问世之前，还需要对分子进行更多的研究并进行大规模的临床前研究。威斯康星大学麦迪逊分校的化学家、医师和生物学家联盟于2020年11月20日在《科学》（Science）杂志上发表了他们的发现——Fan Zhang, Miao Zhao, Doug R. Braun, Spencer S. Ericksen, Jeff S. Piotrowski, Justin Nelson, Jian Peng, Gene E. Ananiev, Shaurya Chanana, Kenneth Barns, Jen Fossen, Hiram Sanchez, Marc G. Chevrette, Ilia A. Guzei, Changgui Zhao, Le Guo, Weiping Tang, Cameron R. Currie, Scott R. Rajski, Anjon Audhya, David R. Andes, Tim S. Bugni. A marine microbiome antifungal targets urgent-threat drug-resistant fungi. Science,  20 Nov 2020: Vol. 370, Issue 6519, pp. 974-978. DOI: 10.1126/science.abd6919

Turbinmicin的发现是该研究团队为期五年，由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）提供的3000万美元拨款中最切实的成果，该拨款用于从生活在被忽视的环境中的细菌中收集有用的抗菌药物。大多数现存的抗菌剂均从居住在土壤中的微生物中分离出来。据报道，随着研究人员继续研究这些细菌以寻求新的治疗方法，他们经常反复出现“相同的分子”。海洋生物已经成为科学家进行新药研究的新天地。

为了鉴定turbinmicin，科学家团队首先从2012年至2016年，对美国佛罗里达州礁岛的海洋无脊椎动物进行普查和收集。研究人员从这些动物身上确定并生长了近1500株菌类（“antinobacteria”），这是一组已经产生了许多临床抗生素的类似细菌。研究者他们使用一种筛选方法，对170多株的菌株进行了优先排序，以针对耐药性念珠菌（Candida）进行三级筛选。因为念珠菌是一种日益突出的、引起疾病的致病真菌。研究结果发现turbinmicin对耐药性念珠菌的疗效突出。

威斯康星大学麦迪逊分校药学院的（UW-Madison School of Pharmacy）蒂姆·布格尼（Tim Bugni）教授说， 他领导了turbinmicin项目， 耳念珠菌（Candida Auris）非常“讨厌”的，而且系统性念珠菌感染患者中有近50％死亡。蒂姆·布格尼还说，他们研究的目标耳念珠菌（Candida Auris）菌株对现有的三种抗真菌剂均“具有抗药性”。

科学家对“从患者体内分离出的39种真菌进行了纯化的Turbinmicin测试”。这些菌株既代表了种类齐全的菌种，又包含真菌对现有药物产生耐药性的所有已知途径。在实验室试验中，turbinmicin在低浓度下摧毁或杀死了几乎所有的真菌菌株，显示出有效的作用。在感染了曲霉菌（Aspergillus famigatus） 和耳念珠菌（Candida Auris）的耐药菌株的小鼠中进行的类似测试，也显示了turbinmicin能够攻击和杀死耐药真菌的能力。由于动物和真菌是紧密相连的，因此，具有相同的细胞机制，抗真菌药物对动物也可能是有毒或致命的。开发抗真菌药物的挑战之一是潜在的毒性。戴维·安德斯说：“很难在不伤害我们的情况下杀死真菌菌株，”但到目前为止，“我们还没有看到明显的毒性信号”。 据报道，“即使浓度比最小剂量高1000倍”，turbinmicin在小鼠身上也未曾出现毒副作用。对于平均体重的成年人来说，有效剂量可以达到数十毫克，比许多其他抗生素都要少。该小组将准备进行更进一步的安全性研究，并计划开发该化合物用于临床。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Prospecting for antifungal molecules

Marine bacteria produce a plethora of natural products that often have unusual chemical structures and corresponding reactivity, which sometimes translate into a valuable biological function. Zhang et al. used a metabolomic screen to zero in on microbial strains from the microbiome of a sea squirt that produces a high diversity of chemical structures. They then screened these molecules for inhibition of fungi (see the Perspective by Cowen). A polycyclic molecule dubbed turbinmicin possessed potent antifungal activity against the multidrug-resistant fungal pathogens Candida auris and Aspergillus fumigatus. Preliminary mechanism-of-action and mouse toxicity studies suggest that this molecule works though a fungus-specific pathway and is well tolerated at therapeutic doses.

Science, this issue p. 974; see also p. 906

Abstract

New antifungal drugs are urgently needed to address the emergence and transcontinental spread of fungal infectious diseases, such as pandrug-resistant Candida auris. Leveraging the microbiomes of marine animals and cutting-edge metabolomics and genomic tools, we identified encouraging lead antifungal molecules with in vivo efficacy. The most promising lead, turbinmicin, displays potent in vitro and mouse-model efficacy toward multiple-drug–resistant fungal pathogens, exhibits a wide safety index, and functions through a fungal-specific mode of action, targeting Sec14 of the vesicular trafficking pathway. The efficacy, safety, and mode of action distinct from other antifungal drugs make turbinmicin a highly promising antifungal drug lead to help address devastating global fungal pathogens such as C. auris.