鼻给药的抗新冠病毒疫苗（修改稿）

诸平

新冠肺炎疫情在全球范围内蔓延，疫苗研究是抗疫部署中的优先事项。全球有多个研究团队，正在积极进行相关研究。据美国华盛顿大学医学院（Washington University School of Medicine）当地时间2020年8月21日提供的消息，该校科学家已经开发出一种针对SARS-CoV-2病毒的疫苗，可以通过鼻子一次给药，并且可以有效地预防易感染新型冠状病毒的小鼠的感染。研究人员接下来计划在非人类灵长类动物和人类中测试该疫苗，以查看该疫苗在预防COVID-19感染方面是否安全有效。

该研究于2020年8月19日在《细胞》（Cell）杂志网站上发表——Ahmed O. Hassan, Natasha M. Kafai, Igor P. Dmitriev, Julie M. Fox, Brittany K. Smith, Ian B. Harvey, Rita E. Chen, Emma S. Winkler, Alex W. Wessel, James Brett Case, Elena Kashentseva, Broc T. McCune, Adam L. Bailey, Haiyan Zhao, Laura A. VanBlargan, Ya-Nan Dai, Meisheng Ma, Lucas J. Adams, Swathi Shrihari, Jonathan E. Danis, Lisa E. Gralinski, Yixuan J. Hou, Alexandra Schäfer, Arthur S. Kim, Shamus P. Keeler, Daniela Weiskopf, Ralph S. Baric, Michael J. Holtzman, Daved H. Fremont, David T. Curiel, Michael S. Diamond. A single-dose intranasal ChAd vaccine protects upper and lower respiratory tracts against SARS-CoV-2. Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.08.026。

2019年冠状病毒病大流行使部署有效疫苗成为全球卫生的优先事项。研究人员评估了编码融合前稳定尖峰蛋白(ChAd-SARS-CoV-2-S)的黑猩猩腺病毒载体疫苗在严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)和表达人血管紧张素转换酶2受体的小鼠的挑战研究中的保护活性。肌内给药的ChAd-SARS-CoV-2-S可诱导强大的全身体液和细胞介导免疫反应，防止肺部感染、炎症和病理，但不能提供杀菌免疫，这一点可以从SARS-CoV-2激发后的病毒RNA检测和抗核蛋白抗体诱导得到证明。相反，单次鼻内剂量的ChAd-SARS-CoV-2-S可诱导高水平的中和抗体，促进系统和粘膜的IgA和T细胞反应，并几乎完全防止上呼吸道和下呼吸道的SARS-CoV-2感染。鼻内给药是预防SARS-CoV-2感染和传播，并减少大流行传播。

与正在开发的其他COVID-19疫苗不同，这种疫苗是通过鼻子（通常是最初的感染部位）递送的。在这项新研究中，研究人员发现鼻腔输送途径可在整个人体中产生强烈的免疫反应，但在鼻和呼吸道中特别有效，可防止感染在体内蔓延。

通讯作者之一，医学博士、赫伯特·S·加瑟（Herbert S. Gasser）医学教授、分子微生物学、病理学和免疫学教授迈克尔·S·戴蒙德（Michael S. Diamond）说：“我们很高兴地看到鼻子和上呼吸道的内层细胞中发生了强烈的免疫反应，并获得了免受新冠病毒感染的强大保护作用。”“这些小鼠受到了良好的保护，免受新冠病毒的侵害。在某些小鼠中，我们看到了对免疫力进行消毒的证据，在小鼠受到病毒攻击后，没有任何感染迹象。”

为了开发疫苗，研究人员将这种病毒的刺突蛋白插入了另一种引起普通感冒的病毒-腺病毒中，该蛋白被冠状病毒用来侵入细胞。但是科学家们调整了腺病毒，使其无法引起疾病。这种无害的腺病毒将刺突蛋白带入鼻子，使机体对SARS-CoV-2病毒具有免疫防御能力，而不会生病。除鼻腔给药以外的另一项创新是，新疫苗将两个突变体掺入到刺突蛋白中，从而使其稳定在特定形状上，这最有利于形成针对其新冠病毒的抗体。

医学博士、放射肿瘤学的特聘教授，也是此项研究的第二共同通讯作者大卫·T·克里尔(David T. Curiel)说：“腺病毒是许多疾病如COVID-19和其他传染病的临床实验的基础疫苗，其它传染病包括埃博拉病毒（Ebola virus）和结核病毒（tuberculosis）。尽管这些疫苗有良好的安全性和有效性记录,但就其通过鼻腔给药还没有多少研究。”“所有其他针对COVID-19的腺病毒疫苗都是通过注射到手臂或大腿肌肉。鼻子给药是一个新的途径，所以我们的结果是令人惊讶的和有希望的。同样重要的是，单次注射就能产生如此强大的免疫反应。

虽然有一种名为FluMist的流感疫苗可以通过鼻子注射，但它使用的是一种弱化的活流感病毒，不能用于特定人群，包括那些免疫系统受到癌症、艾滋病和糖尿病等疾病损害的人群。相比之下，本研究中的新COVID-19鼻疫苗不使用可复制的活病毒，这可能使其更安全。研究人员通过两种方式——鼻腔注射和肌肉注射，以小鼠为对象将疫苗进行了比较。虽然注射引起了免疫反应，从而预防了肺炎，但它并没有预防鼻子和肺的感染。这种疫苗可能减轻COVID-19的严重程度，但不能完全阻止感染或阻止感染者传播病毒。相比之下，通过鼻腔输送的方式可以防止上呼吸道和下呼吸道(鼻子和肺)的感染，这表明接种过此疫苗的人不会传播病毒，也不会在身体其他部位感染。

顺便简单介绍一下，FluMist是由英国伦敦阿斯利康制药公司（AstraZeneca PLC）的子公司MedImmune所生产，于2003年首次获得美国食品药品监督管理局批准使用，早期在各方面都表现良好，然而在2015-2016年度的一个流感疫苗效能研究却发现，与注射式流感疫苗总体有效率为65%相比，阿斯利康疫苗总体有效率为46%，而且对某种流感病毒的有效率为零。

华盛顿大学医学院研究人员说，这项研究很有希望，但警告说，到目前为止，疫苗只在老鼠身上进行了研究。迈克尔·S·戴蒙德说:“我们将很快开始在非人灵长类动物身上测试这种鼻内给药疫苗，并计划尽快进入人体临床试验。”“我们很乐观，但这需要继续通过适当的评估渠道。在这些小鼠模型中，疫苗具有高度的保护作用。我们期待开始下一轮的研究，并最终在人群中进行测试，看看我们是否能诱导出一种保护性免疫，我们认为这种免疫不仅能防止感染，还能抑制病毒的大范围传播。”

本工作由美国国家卫生研究院(NIH)资助，也达到美国国防高级研究计划局的资助，还有海伦·海伊·惠特尼基金会（Helen Hay Whitney Foundation）博士后奖学金以及华盛顿大学医学院的肺形态学核心（Pulmonary Morphology Core at Washington University School of Medicine）的支持。

迈克尔·S·戴蒙德是Inbios、Vir生物技术（Vir Biotechnology）、NGM生物制药公司（NGM Biopharmaceuticals）的顾问，也是Moderna科学顾问委员会成员。迈克尔·S·戴蒙德实验室也得到了来自Moderna、Vir生物技术和紧急生物解决方案（Emergent BioSolutions）的不相关的资金支持。戴蒙德（Diamond）、库列尔（Curiel）、艾哈迈德·哈桑（Ahmed Hassan）和伊戈尔·德米特里耶夫（Igor Dmitriev）已经向华盛顿大学披露了开发ChAd-SARS-CoV-2的可能。迈克尔·霍尔茨曼（Michael Holtzman）是AstroZeneca DSMB的成员（a member of the DSMB for AstroZeneca）和NuPeak Therapeutics的创始人。Baric实验室还得到了武田制药（Takeda）、辉瑞制药（Pfizer）和礼来制药（Eli Lily）的资金支持。更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

Highlights

• Chimpanzee adenoviral vaccines encoding stabilized S induce neutralizing Abs

• Chimpanzee adenoviral vaccines protect against SARS-CoV-2 infection and pneumonia

• Intranasal vaccine delivery generates robust mucosal B and T cell responses

• Intranasal ChAd-SARS-CoV-2 prevents upper and low respiratory tract infection

Summary

The Coronavirus Disease 2019 pandemic has made deployment of an effective vaccine a global health priority. We evaluated the protective activity of a chimpanzee adenovirus-vectored vaccine encoding a pre-fusion stabilized spike protein (ChAd-SARS-CoV-2-S) in challenge studies with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and mice expressing the human angiotensin-converting enzyme 2 receptor. Intramuscular dosing of ChAd-SARS-CoV-2-S induces robust systemic humoral and cell-mediated immune responses and protects against lung infection, inflammation, and pathology but does not confer sterilizing immunity, as evidenced by detection of viral RNA and induction of anti-nucleoprotein antibodies after SARS-CoV-2 challenge. In contrast, a single intranasal dose of ChAd-SARS-CoV-2-S induces high levels of neutralizing antibodies, promotes systemic and mucosal IgA and T cell responses, and virtually completely prevents SARS-CoV-2 infection in both the upper and lower respiratory tracts. Intranasal administration of ChAd-SARS-CoV-2-S is a candidate for preventing SARS-CoV-2 infection and transmission, and curtailing pandemic spread.