发现COVID-19的新药靶标

诸平

Fig. 1 The complex nsp10/16. Credit: Northwestern University

据美国加州大学-河滨分校（University of California - Riverside ）当地时间2020年3月20日提供的消息，该校研究人员与美国芝加哥大学（University of Chicago）和美国阿贡国家实验室（Argonne National Laboratory）的研究人员合作研究发现了COVID-19的新药靶标。芝加哥大学传染病结构基因组学中心（Center of Structural Genomics of Infectious Diseases, CSGID）的科学家在SARS CoV-2（导致COVID-19的病毒）中确定了新的潜在药物靶标，他们说，需要多种药物来治疗目前新冠肺炎（COVID-19）在全球范围内的大流行。相关研究结果2020年3月2日已经在生物预印本文库（bioRxiv）网站发表——Youngchang Kim, Robert Jedrzejczak, Natalia I. Maltseva, Michael Endres, Adam Godzik, Karolina Michalska, Andrzej Joachimiak. Crystal structure of Nsp15 endoribonuclease NendoU from SARS-CoV-2, (2020). DOI: 10.1101/2020.03.02.968388

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.02.968388v1.full.pdf

CSGID科学家在称为nsp10/16的复合物中绘制了两个关键SARS-CoV-2蛋白的原子结构。CSGID是一个国际研究者财团，研究冠状病毒蛋白的结构以辅助药物开发，其中包括加利福尼亚大学河滨医学院的生物医学教授亚当·戈兹克（Adam Godzik）。

这两种蛋白质修饰了病毒的遗传物质，使其看起来更像人类的RNA，从而使其避免了宿主的抗病毒防御，并使其有时间繁殖。研究人员认为，如果可以开发出抑制nsp10/nsp16的药物，那么免疫系统应该能够检测到该病毒并更快地消除它。

亚当·戈兹克说：“我们首先设计了可表达两种蛋白质的DNA片段构建体。” “随后，我们分析了这些蛋白质的结构。”

药物测试的蛋白质生产、纯化、结晶和结构确定工作是在美国西北大学（Northwestern University），芝加哥大学和阿贡国家实验室进行的。

亚当·戈兹克说，研究小组正在向公众发布这种蛋白质结构，以便其他研究小组可以将其用于药物发现工作。

美国西北大学微生物免疫学教授，CSGID主任，首席研究员卡拉·萨切尔（Karla Satchell）说：“这是一个非常漂亮的的目标，因为它是病毒复制绝对必要的蛋白质。”

卡拉·萨切尔的团队正在将新的蛋白质复合物发送到该中心的药物发现地点普渡大学(Purdue University)，于筛选可作为新药开发的新型抑制剂。

nsp10/nsp16蛋白复合物被称为RNA甲基转移酶(methyltransferase, MTase)。它由两种结合在一起的蛋白质组成。根据先前对SARS的研究，合成功能性蛋白质需要将这两部分结合起来。

这是由CSGID科学家小组确定的SARS-CoV-2潜在药物靶标的第四种蛋白质结构。

卡拉·萨切尔说：“我们需要多种药物来治疗新冠病毒，因为这种疾病可能会伴随我们很长一段时间。” “对我们来说，研发一种药物是不够的。如果COVID-19对一种药物产生了耐药性，那么我们就需要可以替代的其他药物。”

还发布了对新冠病毒复制很重要的另外3种蛋白质的结构：nsp15核酸内切酶（nsp15 endonuclease），nsp3 ADP核糖磷酸酯（nsp3 ADP ribose phosphate）和nsp9复制酶（nsp9 replicase）。这些结构是由在芝加哥大学工作的CSGID科学家确定的，他们的领头人是安德涅·乔基米克（Andrzej Joachimiak）教授，他是阿贡国家实验室的杰出研究员，而且也是美国西北大学的兼职教授。所有由芝加哥大学和西北大学团队进行的工作均由亚当·戈兹克的生物信息学团队在SARS研究的基础上设计的。

亚当·戈兹克说：“这是在新病毒上绘制整个蛋白质结构图谱的努力的一部分。” “通过解决其他结构来扩大结构覆盖范围是最直接的后续方向。二是与潜在药物共结晶实验；我们想知道冠状病毒蛋白是否和如何与其结合。这将有助于改进药物，使它们更好地针对这种特定病原体。”

CSGID正在为药物开发释放更多的结构。该中心的目标是确定所有可能成为药物靶点的蛋白质的结构。该小组还在合作为研究人员设计改良疫苗提供蛋白质。

卡拉·萨切尔说：“该中心在以前所未有的速度将结构生物学引入科学界方面表现出了巨大的能力。”

该中心的工作变得更具挑战性，因为受新冠肺炎疫情的影响，许多大学不仅减少了聚集活动，更重要的是一些实验室已经完全关闭了。卡拉·萨切尔说：“我们的实验能力正在减弱，不过，该中心将继续释放新结构，直到我们实现目标。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

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ABSTRACT

Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 is rapidly spreading around the world. There is no existing vaccine or proven drug to prevent infections and stop virus proliferation. Although this virus is similar to human and animal SARS- and MERS-CoVs the detailed information about SARS-CoV-2 proteins structures and functions is urgently needed to rapidly develop effective vaccines, antibodies and antivirals. We applied high-throughput protein production and structure determination pipeline at the Center for Structural Genomics of Infectious Diseases to produce SARS-CoV-2 proteins and structures. Here we report the high-resolution crystal structure of endoribonuclease Nsp15/NendoU from SARS-CoV-2 – a virus causing current world-wide epidemics. We compare this structure with previously reported models of Nsp15 from SARS and MERS coronaviruses.