氟牙症的新解释：过多的氟化物会导致牙釉质缺损

诸平

Fig.1 Microscope images of control enamel cells (left) and enamel cells treated with high levels of fluoride (middle), with a close-up of mitochondria from the latter (right). Credit: F.J. Aulestia et al., Science Signaling (2020)

据美国纽约大学（New York University）2020年2月18日提供的消息，由纽约大学牙科学院的研究人员领导的一项新研究成果显示，如果使牙齿暴露于过量的氟化物中，会改变形成牙齿珐琅质的细胞中的钙信号传导、线粒体功能和基因表达，这是关于氟牙症（儿童时期因过度暴露于氟化物而引起的病症）如何出现的新解释。这项由纽约大学牙科学院的研究人员领导的研究于2020年2月18日在《科学信号》（Science Signaling）杂志上发表——Francisco J. Aulestia, Johnny Groeling, Guilherme H. S. Bomfim, Veronica Costiniti, Vinu Manikandan, Ariya Chaloemtoem, Axel R. Concepcion, Yi Li, Larry E. Wagner II, Youssef Idaghdour, David I. Yule, Rodrigo S. Lacruz. Fluoride exposure alters Ca2+ signaling and mitochondrial function in enamel cells. Science Signaling, 18 Feb 2020: Vol. 13, Issue 619, eaay0086. DOI: 10.1126/scisignal.aay0086.参与此项研究的除了来自纽约大学牙科学院（New York University College of Dentistry）、纽约大学阿布扎比分校数理部（Division of Science and Mathematics, New York University Abu Dhabi）以及纽约大学医学院（New York University School of Medicine）的研究人员之外，还有美国罗切斯特大学（University of Rochester）的研究人员。图1是对照牙釉质细胞（左）和用高水平氟化物处理过的牙釉质细胞（中）的显微镜图像，后者则是线粒体的特写图片（右）。

氟化物是一种天然矿物质，可通过促进矿化作用并使牙齿珐琅质更耐酸，从而有助于预防蛀牙。它被添加到世界各地的饮用水中（美国卫生与公共服务部建议其含量为0.7 ppm），并且由美国牙科协会的“验收印章”支持的所有牙膏均含有氟化物。我们日常生活中也经常可以看见含氟牙膏。因为氟化物在减少蛀牙中的作用，美国疾病控制与预防中心（CDC）将其命名为20世纪10项重大公共卫生成就之一。

虽然低含量的氟化物有助于增强和保护牙齿珐琅质，但过多的氟化物会导致氟斑病-牙齿变色，通常带有不透明的白色痕迹、细纹或斑驳的珐琅质，并且矿化不良。当出生至九岁左右的儿童，在牙齿形成的关键窗口期内暴露于高水平的氟化物时，就会发生氟牙症，实际上会增加其蛀牙的风险。美国CDC的一项调查发现，大约25％的美国人口（年龄6～49岁）表现出一定程度的氟中毒。

纽约大学牙科学院基础科学和颅面生物学（craniofacial biology）副教授，此项研究论文的通讯作者罗德里戈·拉克鲁兹(Rodrigo S. Lacruz)博士说：“氟化物对口腔健康的益处大大超过了风险。但是，鉴于氟中毒的普遍程度以及导致这种疾病的细胞机制了解甚少，研究这一问题就显得格外重要。” 氟中毒是儿童时期过度暴露于氟化物引起的疾病。纽约大学牙科学院的罗德里戈·拉克鲁兹博士解释了如何将牙齿暴露于过量的氟化物中会改变钙信号、线粒体功能以及形成牙釉质的细胞中的基因表达。也可以看相关视频。

Fig.2 Dental fluorosis is a condition caused by overexposure to fluoride during childhood. NYU College of Dentistry's Rodrigo Lacruz explains how exposing teeth to excessive fluoride alters calcium signaling, mitochondrial function, and gene expression in the cells forming tooth enamel. Credit: Kate Lord / New York University

为了研究氟牙症的分子基础，研究人员分析了将牙釉质细胞暴露于氟化物的影响-这种水平对您在饮用水中发现的上限有更高的要求，并且与人们常见的氟牙症的发现相一致。鉴于钙在矿化牙釉质中的作用，他们随后评估了氟化物对细胞内钙信号传导的影响。

研究人员发现，将啮齿动物的牙釉质细胞暴露于氟化物会导致钙失调，进入和储存在内质网中的钙减少，内质网是细胞内具有许多功能的隔室，包括储存钙。另外，氟化物破坏了线粒体（细胞的发电机）的功能，因此改变了能量产生。最终，查询细胞基因组的RNA测序表明，在暴露于氟化物的釉质细胞中，编码内质网应激反应蛋白的基因和编码线粒体蛋白的基因表达增加，这些基因参与产生细胞的能量。

罗德里戈·拉克鲁兹博士说：“这使我们对氟中毒的产生有一个非常有前途的机理观点。” “如果您的细胞必须制造出严重钙化的牙釉质，并且由于暴露于过多的氟化物中而使细胞承受持续的钙处理能力压力，那么钙质晶体的形成就会反映出来，并会影响矿化作用。”

然后，研究人员使用人类的早期肾细胞重复了该实验，但是当肾细胞暴露于氟化物时，他们没有观察到相同的效果-这表明牙釉质细胞不同于人体其他部位形成组织的细胞。

“您会认为，如果将牙釉质细胞和肾细胞暴露于相同的压力下（在相同的时间段内用相同量的氟化物处理它们），会或多或少地产生类似的反应。但是那并不是答案。”罗德里戈·拉克鲁兹博士说，“在相同情况下，釉质细胞以与肾脏细胞不同的方式对压力做出反应。我们正在探索一种机制，该机制突显了釉质细胞的独特性，并解释了为什么氟中毒在牙齿中比在牙齿以外身体的任何其他地方都更成问题。”更多信息请注意浏览原文或者相关报道。

US lowers recommended fluoride levels in drinking water (Update)

Abstract

Fluoride ions are highly reactive, and their incorporation in forming dental enamel at low concentrations promotes mineralization. In contrast, excessive fluoride intake causes dental fluorosis, visually recognizable enamel defects that can increase the risk of caries. To investigate the molecular bases of dental fluorosis, we analyzed the effects of fluoride exposure in enamel cells to assess its impact on Ca²⁺ signaling. Primary enamel cells and an enamel cell line (LS8) exposed to fluoride showed decreased internal Ca²⁺ stores and store-operated Ca²⁺ entry (SOCE). RNA-sequencing analysis revealed changes in gene expression suggestive of endoplasmic reticulum (ER) stress in fluoride-treated LS8 cells. Fluoride exposure did not alter Ca²⁺ homeostasis or increase the expression of ER stress–associated genes in HEK-293 cells. In enamel cells, fluoride exposure affected the functioning of the ER-localized Ca²⁺channel IP₃R and the activity of the sarco-endoplasmic reticulum Ca²⁺-ATPase (SERCA) pump during Ca²⁺ refilling of the ER. Fluoride negatively affected mitochondrial respiration, elicited mitochondrial membrane depolarization, and disrupted mitochondrial morphology. Together, these data provide a potential mechanism underlying dental fluorosis.