Nivolumab临床应用新进展

诸平

2015年3月4日，美国FDA批准Opdivo(nivolumab)新适应症，用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。　肺癌是美国癌症死亡的主要因素，2014年有22.421万人被确诊患有这种疾病，有15.926万人因该病而死亡。非小细胞肺癌是最常见形式的肺癌，它影响87.5%的肺癌患者，当癌症在肺细胞形成时就会发生这种疾病。

5年存活率估计为16%左右

Nivolumab临床应用新结果显示，对免疫疗法药物有反应的肺癌患者克服了标准的生存率困境。根据来自约翰·霍普金斯医疗集团（JHM）的消息：在免疫疗法药物nivolumab的首批临床试验之一开始7年多之后，美国约翰·霍普金斯大学基梅尔癌症中心的科研人员报告说，服用这种药物的患非小细胞肺癌的患者的一个有限子集的5年存活率估计是16%，相比之下那个组的历史存活率是1%~4%。

自试验2010年开始以来从共计129名患者中间搜集的随访信息中整理出的试验数据的概要，将在美国癌症研究协会2017年会上报告（摘要#CT077）。

Nivolumab研究文献变化

根据PubMed数据库对nivolumab的检索结果，2010年到2017年4月6日，共计有1074篇文献被收录，2014年之后出现直线上升发展态势，2016年已经达到516篇，2017年截至4月6日已经有237篇文献被收录，照这样的速度发展下去，2017年全年会超过600篇。详见图1所示。

图1 PubMed数据库收录nivolumab研究文献的变化

129名患晚期非小细胞肺癌的患者的数据分析

根据对129名患晚期非小细胞肺癌的患者的数据分析结果，其中有16人至少存活了58个月（即4年10个月，将近5年），这些患者在美国全国超过11个医院接受了治疗，包括约翰·霍普金斯医院。16人中的12人没有接受进一步的治疗，并且在2016年11月这些数据得到分析的时候没有表现出疾病恶化的证据。另外4人接受了进一步的化疗或加入了其他临床试验。这16人中的9人是男性。

免疫疗法究竟如何抑制肺癌值得深究

    美国约翰·霍普金斯布隆伯格-基梅尔癌症免疫疗法研究所的项目负责人、位于约翰·霍普金斯湾景（Bayview）医学中心校区的约翰·霍普金斯基梅尔癌症中心主任、医学博士朱莉·布拉默（Julie Brahmer）说：“非小细胞肺癌患者的一个小的子集看上去对nivolumab这种药物有反应并且克服了多数这种癌症患者面临的困境。如今，我们需要弄清楚如何让更多患者对免疫疗法有反应，方法是探索把免疫疗法药物和其他疗法药物联合起来。很明显，克服了生存率的困难的患者在某些方面确实是在生物上具有独特性，如今的目标是发现免疫疗法究竟如何牵制了他们的疾病。”

   朱莉·布拉默（Julie Brahmer）博士和她的同事将他们的分析应用到了更广的范围，估计接受nivolumab治疗的非小细胞肺癌患者的16%将会生存超过5年。迄今为止，朱莉·布拉默博士和进行这场试验的医生团队尚不能识别出这16位患者共有的可能与长期存活有联系的特定基因或蛋白质。

   朱莉·布拉默博士说，通常，只有1%-4%的患晚期非小细胞肺癌的患者能存活5年，这种类型的癌症每年让估计约22.25万名美国人患病，占了美国全部肺癌的85%。

   除了2015年美国食品与药品管理局（FDA）根据朱莉·布拉默博士领导的研究而批准用于癌症治疗的药物nivolumab，标准疗法包括各种类型的化学疗法。

   朱莉·布拉默博士和她的同事于2015年在美国《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上发表了这组129名患者的一些首批数据。当时，这组患者报告服用nivolumab的副作用包括疲劳、甲状腺问题、肺炎症（肺部炎症）、皮疹和胃肠问题。3名患者死于肺部炎症。参与该研究的患者每两周获得一次nivolumab，持续了至多2年时间。朱莉·布拉默博士说，确定哪些患者需要持续的治疗、哪些患者不需要，将让每个患者更迅速地获得最佳治疗，还将为不能从这种昂贵的药物中受益的患者带来节省开支的机会，这种药物治疗可能每年要花费超过10万美元。

   朱莉·布拉默博士警告说，该研究的价值受到了一个限制，即没有把获得nivolumab的患者与未获得该药物的患者进行直接比较。

该研究的资助是由该药物的生产者百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)提供的。

Opdivo(nivolumab)作用机理及2015年相关报道

Opdivo(nivolumab)用于治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者，是Opdivo通过抑制细胞上一种叫PD-1蛋白的细胞通路而发挥作用，PD-1蛋白可阻断人体免疫系统特别是T细胞对癌细胞进行攻击（见下图所示）。Opdivo适用于先前已使用铂类为基础化疗治疗的患者。

据2015年的研究报道，Opdivo治疗鳞状非小细胞肺癌的疗效基于随机试验的272名受试者，他们当中有135人接受Opdivo治疗，有137人接受多西他赛治疗。这项试验旨在测试患者在开始治疗后其生存时间。平均来说，接受Opdivo的患者存活了32个月，长于那些接受多西他赛治疗的患者。
Opdivo治疗鳞状非小细胞肺癌的安全性及有效性通过一项单组试验得到支持，试验的受试者为先前接受铂类为基础治疗及至少一种其它系统方案治疗后疾病出现恶化的患者。这项研究旨在检测客观缓解率(ORR)，即经历肿瘤部分缩小或完全消失受试者的百分数。结果显示，15%的受试者经历了ORR，其中59%的患者有6个月或更长时间的响应。
Opdivo最常见的副作用是疲劳、呼吸急促、肌肉骨骼疼痛、食欲下降、咳嗽、恶心和便秘。最严重的副作用是严重免疫介导副作用，涉及到健康器官，包括肺、结肠、肝脏、肾脏及产生激素的腺体。