Science:合成(+)-ryanodol新流程步骤缩短一半

诸平

      利阿诺定(Ryanodine）是1948年科学家从植物Ryania speciosa Vahl的茎和根中分离出的一种毒性生物碱【吉永华, 徐科, 川野城子,等.一个新的增强Ryanodine与其在兔骨骼肌肌浆网受体结合的蝎毒素多肽[J].科学通报，1996(22)；2077-2080；J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3086–3088】，收率不足0.02%。经过近20年的研究，到1967年科学家对其提出的结构基本上是接近正确的（Tetrahedron Lett. 1967, 8, 221）,而最终是在1968年通过X射线衍射（XRD）对其结构进行了确定（Can.J. Chem. 1968, 46, 795）。

Edward F. Rogers, Frank R. Koniuszy, John Shavel Jr., Karl Folkers. Plant Insecticides. I. Ryanodine, A New Alkaloid from Ryania Speciosa Vahl[J]. J. Am. Chem. Soc., 1948, 70 (9): 3086-3088. DOI: 10.1021/ja01189a074.

Wiesner K, Valenta Z, Findlay J A. The structure of ryanodine[J]. Tetrahedron Letters, 1967,8 (3): 221-223. DOI: 10.1016/S0040-4039(00)90521-5.

Surendra Nath Srivastava, Maria Przybylska. The molecular structure of ryanodol-p-bromo benzyl ether[J]. Canadian Journal of Chemistry, 1968, 46(5): 795-797. DOI: 10.1139/v68-133.

       利阿诺定包含一个复杂的、笼型的五环核心骨架，有11个连续的立体中心以及许多敏感的官能团，如有5个羟基（5 hydroxyls）、1个半缩酮（1 hemiketal）基团。Ryanodol是利阿诺定的前体,虽然自1979年以来已经有2个研究小组成功合成，但是，到目前为止只有两个研究小组实现了全合成，其合成过程复杂冗长。1979-1990年间仅仅有一项关于利阿诺定的全合成报道，那就是皮埃尔·迭郎善（Pierre Deslongchamps）及其19位合作者1979年在《加拿大化学会志》（Canadian Journal of Chemistry）发表的研究论文——André Bélanger, Daniel J F Berney, H-Jürg Borschberg, Robert Brousseau, Alain Doutheau, Robert Durand, Hajime Katayama, Richard Lapalme, Dominique M Leturc, Chun-Chen Liao, Fred N MacLachlan, Jean-Pierre Maffrand, Fabrizio Marazza, Robert Martino, Claude Moreau, Louiselle Saint-Laurent, Roger Saintonge, Pierre Soucy, Luc Ruest, Pierre Deslongchamps. Total synthesis of ryanodol. Canadian Journal of Chemistry, 1979, 57(24): 3348-3354, DOI: 10.1139/v79-547.(+)-Ryanodol的全合成需要43步反应才能完成。

       2014年《美国化学会志》（J Am Chem Soc）报道了日本东京大学（University of Tokyo）的井上将行（Masayuki Inoue）等人的人工合成方案，他们通过35步合成出ryanodol。虽然合成反应步骤与Pierre Deslongchamps等人1979年的研究结果缩短了一些，但得到的产物是一种对映异构体的混合物即外消旋ryanodol，详细报道请参考Masanori Nagatomo, Masaki Koshimizu, Kengo Masuda, Toshiki Tabuchi, Daisuke Urabe, Masayuki Inoue. Total Synthesis of Ryanodol. J Am Chem Soc, 2014, 136: 5916−5919.

    然而, Ryanodol的酯化反应的完成，花费时间长达36年——Kengo Masuda, Masaki Koshimizu,Masanori Nagatomo, Masayuki Inoue. Asymmetric Total Synthesis of (+)-Ryanodol and (+)-Ryanodine. Chem Eur J, 2016, 22 (1): 230-236. DOI: 10.1002/chem.201503641.

 据《科学》（Science）杂志网站2016年8月26日发表的美国加州理工学院（California Institute of Technology简称Caltech）萨拉·瑞斯曼实验室（Sarah E. Reisman Lab）的最新研究成果，他们从萜烯长叶薄荷酮（terpene pulegone）开始，关键步骤包括链烯烃及炔烃与CO发生Pauson-Khand环化反应,随后用SeO₂氧化,提供三种不同的氧取代基等15步，实现了（+）-ryanodol的全合成——Kangway V Chuang, ChenXu, Sarah E Reisman. A 15-step synthesisof (+)-ryanodol. Science,  2016,353(6302): 912-915. DOI: 10.1126/science.aag1028.

 德国《应用化学》（Angew. Chem.）2016年第128卷[Angew. Chem. 2016, 128, 2539 –2543.]对于（+）-ryanodol和（+）-ryanodine合成的总结为如下图示。

植物衍生物利阿诺定（ryanodine）及其水解产物ryanodol都是生物化学上具有调节钙离子释放能力的生物活性物质，而且在化学上能够使致密的碳环充满氧附属物。萨拉·瑞斯曼等人的研究，报告了一种高效地15步不对称合成ryanodol的新方法，从结构上更简单的萜烯长叶薄荷酮（terpene pulegone）来合成ryanodol。关键步骤包括系链烯烃及炔烃与CO发生Pauson-Khand环化反应,随后用SeO₂氧化,提供三种不同的氧取代基。相关研究结果2016年8月26日已经在《科学》（Science）杂志网站发表。下图是美国加州理工学院（Caltech）萨拉·瑞斯曼实验室（Sarah E. Reisman Lab）合成ryanodol的一个关键中间体的X射线晶体结构图。

Fig. 1 X-raycrystal structure of a key intermediate in the Reisman team's synthesis of ryanodol. Credit: Reisman Lab/Caltech

加州理工学院的三位化学家已经找到了一种方法合成ryanodol的新方法，合成步骤大约只有常规合成步骤的一半，作者在文中论述了他们开发此合成方法的重要性。2016年8月26日《科学》（Science）杂志网站不仅刊登了萨拉·瑞斯曼等人论文的研究论文，同时还发表了西班牙巴塞罗纳科技学院（Barcelona Institute of Science and Technology）和巴塞罗纳大学（Universitat de Barcelona）泽维尔·韦达格尔（Xavier Verdaguer）的论文——Xavier Verdaguer. Building molecular complexity from scratch. Science, 2016, 353(6302): 866-867.此论文对于加州理工学院萨拉·瑞斯曼等人的研究成果，从另外一种角度提供更为全面地概述，即使用烯烃、炔烃和CO进行[2+2+1]环加成反应，用铑作为催化剂，在简洁的15步内合成出(+)-ryanodol四环核心结构骨架，此反应也被称为铑催化Pauson-Khand反应（rhodium-catalyzed Pauson-Khand reaction）。

为了向患有各种疾病的患者提供更好的医药,研究人员看起来越来越深入到人体发生的复杂过程的研究，如涉及到人身细胞之间的信号传导。当然,细胞之间的信号传导是维系健康绝对必要的。之前的研究已经表明，被称为ryanodol和一种类似物利阿诺定（a close cousin ryanodine）的分子都参与细胞信号传导，疾病如阿尔兹海默症的发生与其有关。出于这个原因,研究人员想要研究不同类型的ryanodol，来了解它们究竟是如何进行调控的更多信息。为了实现这一目标,其他研究人员已经为深入研究合成出相应化合物。不幸的是,使用传统的方法来进行合成不仅过程艰辛、繁琐冗长而且成本昂贵。现在看来这种局面可能会得到改变,因为美国加州理工学院的研究人员发现了一种新方法，使合成过程大大缩短。

为了实现这一壮举,研究者解决了与ryanodol和利阿诺定（ryanodine）合成有关系的更艰难的问题之一，ryanodol和利阿诺定（ryanodine）具有类似笼状的五个相连的环结构。以前科学家的合成过程为了改变其环状结构，不得不采用多步骤合成过程。但是，加州理工学院的研究人员的新技术，涉及使用Pauson-Khand反应方法,允许原子旋转链接结合形成稠环结构。研究人员还发现,他们可以利用SeO₂在一个关键时刻添加3个氧原子,使此合成过程优雅而简化。在物理学家组织网（phys.org）网站，可以看到莎拉·赖斯曼提供的视频，以动画的形式显示他们15步合成(+)-ryanodol的过程。

而令人印象深刻的此项新技术,研究人员乐意地承认如果近期商业化使用此项新技术来合成(+)-ryanodol，一定会更为高效。对于一项新合成技术而言，达到0.4%,他们认为是很正常的。他们打算继续进行深入研究，提高效率和增加荧光等特性,以便跟踪活体体内特定分子。更多信息请浏览原文。

Rapid ryanodolroute

The plant-derived compound ryanodine andits hydrolyzed cousin ryanodol are biochemically interesting for theircalcium-regulating capacity and chemically interesting for their dense tangleof carbon rings brimming with oxygen appendages. Chuang et al. reportan efficient 15-step asymmetric synthesis of ryanodol from the structurallymuch simpler terpene pulegone (see the Perspective by Verdaguer). Key steps include a Pauson-Khand cyclization of a tethered alkene and alkyne with carbon monoxide to set the ring motifs, followed by an oxidation using selenium dioxide that delivers three different oxygen substituents in tandem.

Science, this issue p. 912;see also p. 866

Abstract

(+)-Ryanodine and (+)-ryanodol are complex diterpenoids that modulate intracellular calcium-ion release at ryanodine receptors, ion channels critical for skeletal and cardiac muscle excitation-contraction coupling and synaptic transmission. Chemical derivatization of these diterpenoids has demonstrated that certain peripheral structural modifications can alter binding affinity and selectivity among ryanodine receptor isoforms. Here, we report a short chemical synthesis of (+)-ryanodol that proceeds in only 15 steps from the commercially available terpene (S)-pulegone. The efficiency of the synthesis derives from the use of a Pauson-Khand reaction to rapidly build the carbon framework and a SeO₂-mediated oxidation to install three oxygen atoms in a single step. This work highlights how strategic C–O bond constructions can streamline the synthesis of polyhydroxylated terpenes by minimizing protecting group and redox adjustments.