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[转载]微生物组 2.0：2024 年肠道微生物组健康世界峰会的经验
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2024 年美国胃肠病学会 (AGA) 和欧洲神经胃肠病学和运动学会 (ESNM) ，在华盛顿特区组织了第 12 届肠道微生物组健康世界峰会。
通过为期 2 天的全体会议、研讨会、海报展示和现场讨论，学界泰斗、医生、研究人员以及食品药品管理局和制药行业的代表参与其中，会议重点讨论了开发基于微生物组的疗法，预防和治疗人类疾病的策略和挑战。
本文介绍下该会议期间讨论的主要内容，包括：
1）如何更好的识别微生物及其可以调节的靶向目标？
2）哪些措施可以操控干预微生物组？
3）未来的基于微生物的疗法如何与现实需求结合走出临床范式？
doi.org/10.1080/19490976.2024.2400579
01识别微生物组中的微生物靶标▼表征微生物靶标的难点
在开发基于微生物组的治疗方法时，我们首先需要明确针对特定疾病的目标。这些目标可能是引发疾病的有害微生物，也可能是能够预防或改善疾病的有益微生物。通过对比患者和健康人群的微生物组，我们有望发现这些关键目标。
然而，在疾病状态下找出高度可重复的微生物组特征仍面临诸多挑战。
影响微生物组研究的复杂因素
确定疾病状态下高度可重复的微生物组特征仍然具有挑战性。
部分原因可能是由于影响队列微生物组的复杂混杂因素，包括：
宿主特异性因素
饮食
遗传
药物接触史
研究特异性因素
队列设计
研究中心位置
样本采集方法
不同研究中心的宏基因组测序技术的差异可能会在多个环节引入偏差，包括：
DNA 提取试剂盒的选择
存储技术
读取处理
统计分析
在 MOSAIC 标准挑战赛中，44 家实验室提交了 7 项共享参考标准的结果，以评估微生物组研究方法设计的影响。
16s 测序显示厚壁菌门与拟杆菌门的比例升高，鸟枪法宏基因组学却强调了相反的结果，引发了人们对两种测序策略结果可比性的担忧。
▼改善目标识别的建议策略更深入地描述患者群体
尽管存在上述挑战，宿主微生物组研究仍然是确定治疗性微生物靶点的基础。
精心设计队列：有助于克服潜在混杂因素的影响。
选择不同地理位置的患者：有助于区分真正的致病物种和与疾病无关的过客菌株。
改进数据收集方法，深入描述患者表型：
将传统的自我报告数据（例如食物频率问卷）与群体子集中血清或粪便中的饮食生物标志物测量结果相结合，可以更准确地捕捉群体内的饮食摄入量。
收集基于应用程序的患者报告结果
通过皮下传感器进行持续代谢监测
收集人体测量数据
是因还是果？——前瞻性队列设计
使用临床前前瞻性队列设计，例如：调查炎症性肠病 (IBD) 患者一级亲属微生物组的 GEM 研究，可以识别出驱动早期亚临床发病机制的微生物，从而有可能解决“先有鸡还是先有蛋”的难题，即混淆差异丰富的微生物是疾病的原因还是结果。
从干预研究中收集样本可能有助于纳入更好的对照，并更深入地了解治疗效果和潜在机制。
最后，使用面向微生物组输入的人工智能模型，例如微生物组可区分可解释时间规则引擎 (MDITRE)，可以更好地利用纵向时间序列数据来揭示与宿主疾病表型相关的微生物靶标。
微生物靶标的可重复性和有效性
可重复性一直是微生物组研究的一大挑战。虽然使用报告指南和一致的测序和分析流程方法可以提高队列的可复制性，美国国家标准与技术研究所即将推出的人类粪便参考材料可能有助于跨研究中心对测序结果进行有意义的比较。
该人类粪便参考材料是通过收集健康捐赠者粪便样本，在-80°C下均质化和储存，然后详细表征，包括宏基因组测序、流式细胞术、培养组学、代谢组学。
在未来的微生物组研究中，实验室可以使用该参考标准来对其协议进行基准测试并描述其流程中的偏差。
在群体中确定疾病特异性微生物靶点后，可以在临床前动物模型中测试微生物的效果。
这种方法已用于验证临床 IBD 相关肺炎克雷伯菌菌株在易患结肠炎的无菌小鼠模型中的致病作用。
类似地，在瘦人中发现Akkermansia muciniphila菌株可以逆转肥胖小鼠模型中高脂饮食引起的代谢紊乱，包括胰岛素抵抗。
通过对患者群体进行大规模数据挖掘，随后在适当的临床前小鼠模型中进行验证，可以概括出一种针对每种疾病识别微生物组治疗核心的方法。
02有效操控微生物组▼ 操控微生物组的难点一旦确定了致病或有益微生物目标，有效消除致病菌或将有益微生物引入人体肠道的策略仍然具有挑战性。例如：
抗生素治疗挑战：
可能产生多种脱靶效应
导致微生物群的整体破坏
可能引发耐药性
粪便微生物移植(FMT)优点：
对艰难梭菌相关疾病有效
局限性：
对其他疾病的疗效不一
FMT产品成分难以精确测量
难以根据个人需求定制
存在引入有害微生物的风险
传统益生菌挑战：
已识别的菌株可能无法成功植入
可能无法显著改变下游功能途径或健康结果
然而，开发新型微生物组导向治疗方法还需要克服监管障碍，比如：
与美国食品药品监督管理局 (FDA) 合作开发新药临床试验申请；
建立微生物组治疗安全、有效的评估标准；
制定微生物组产品的质量控制和生产标准。
针 对 病 原 体
通过使用生态导向治疗方法，可以消除人体内的致病微生物，而不会影响周围的微生物群。
噬菌体是一种很有前途的操控细菌的工具，因为这些病毒可以高度特异性地感染细菌，而不会伤害宿主。
优势
高度特异性：精确靶向特定细菌
安全性：不直接伤害宿主
生态友好：不破坏整体微生物群落平衡
概念验证研究
在一项概念验证研究中，Elinav 及其同事表明，5 种噬菌体鸡尾酒疗法可以特异性地根除肺炎克雷伯氏菌，并改善易患 IBD 的无菌小鼠的结肠炎症。
研究意义：
提供了一个完整的研究框架：
识别有效的噬菌体组合
在动物模型中验证
为人类临床试验铺平道路
替代方法是改造噬菌体或细菌以携带 CRISPR-Cas9 系统，或利用后生元或微生物产生的分子（如细菌素），可以选择性地消除病原体。
将有益微生物纳入肠道微生物群
下一代益生菌
为了突破传统益生菌或 FMT 的局限性，新方法包括开发下一代益生菌或以人为中心的微生物菌株，以预防或治疗疾病。
特点：
基于人类微生物组研究发现的特定菌株
经过动物模型验证后进行人体试验
案例研究：Akkermansia muciniphila
在人类队列中发现
动物模型中验证
在 32 名超重和肥胖志愿者中，这种菌株的给药安全且耐受性良好，改善了胰岛素敏感性、总胆固醇，并减轻了体重和肝功能障碍。
其他进展：
Faecalibacterium prausnitzii在IBD治疗中的临床试验
挑战
工业规模培养和生产困难
宿主体内植入成功率低
潜在解决方案
改进菌株选择方法
优化巴氏灭菌技术
结合营养疗法改善植入
单菌株益生菌的效果可能有限，因为单菌株可能难以融入复杂的微生物群落并发挥治疗作用。
相比之下，由 8-12 个菌株组成的简单定义的微生物群落可以克服此类挑战。
案例研究
VE303（8个共生梭菌菌株）
降低艰难梭菌感染复发率
GUT-108（11种细菌菌株）
减少炎症细胞因子(IL-1B、IFN-γ、TNF-α)
逆转小鼠结肠炎模型
其他应用
改善癌症免疫治疗效果
预防新生儿过敏性疾病
局限性
可能缺乏多样性和丰富性
植入宿主微生物群的效率可能不高
代谢途径可能不足以诱导宿主代谢显著变化
改进方向
整合更多支架菌株
增加联合体的功能多样性
复杂的联合体包含 100 多种微生物菌株，可以提供支架和功能潜力，以有意义地改变受体微生物组。
案例研究：Hcom2
119种最丰富的肠道微生物
提供62种不同的功能途径
可在4周后持续植入小鼠体内
优势
高度可改造性
潜在应用
减少非酒精性脂肪肝疾病模型中的纤维化
挑战
从人类粪便样本中纯化每种菌株的复杂性
扩大生产规模的困难
人体试验中测试复杂菌群功效的挑战
开发基于 FMT 的产品或下一代益生菌需要向 FDA 提交新药临床试验 (IND) 申请。
IND 通常需要评估产品中的微生物菌株、抗生素耐药性概况、相关菌株的基因组序列、制造工艺细节、稳定性数据、效力测试。
一旦研究小组或公司准备将产品投入临床试验，他们可以要求与 FDA 举行 IND 前会议，讨论最佳准备 IND 的方法。FDA 最近已经批准了基于微生物组的产品。
03将微生物组疗法纳入个性化、现实的治疗模式▼ 微生物疗法治疗患者的难点虽然在识别与疾病相关的微生物以及随后开发微生物组导向疗法方面已经取得了概念验证成功，但此类疗法能否在实际应用中提供有意义的临床益处仍是一个挑战。
粪便微生物移植(FMT)的局限性
优点：
增加受体细菌多样性
可替换致病微生物群
局限性：
效果不一致：
复杂疾病中，临床益处变化多端且难以预测
肥胖和代谢综合征研究结果：
荟萃分析（6项随机对照试验）显示：
肥胖参数无显著差异
糖化血红蛋白、胰岛素敏感性和代谢特征改善微乎其微
溃疡性结肠炎治疗中的挑战：
SER-287（基于粪便的产品）试验失败
与安慰剂相比，未达到预期缓解效果
虽然 FMT 以外的微生物组导向疗法在治疗复杂疾病方面越来越受到关注，但有几个因素使这些治疗的成功变得复杂，包括：
个性化治疗计划：
挑战：如何根据个体微生物组特征定制治疗方案
需要：更精准的微生物组分析和个体化治疗策略
饮食的补充作用：
挑战：饮食对微生物组的影响如何与治疗协同
需要：整合饮食干预和微生物组治疗
治疗定位：
挑战：如何有效将微生物组疗法与现有治疗结合
需要：考虑疾病阶段和其他治疗方法的影响
▼ 优化微生物组导向疗法疗效的拟议策略高分辨率、纵向微生物组测序纳入多中心临床试验
将高分辨率、纵向微生物组测序研究纳入微生物组导向产品的多中心临床试验，可能提供更多可行的见解，了解接受者资料如何更好地预测微生物组导向治疗的临床意义终点。
通过这种深入的研究，我们可以更准确地评估微生物组导向治疗的临床价值，为个性化治疗方案的制定提供坚实基础。
机器学习方法在预测供体-接受者互补性中的应用
定制的机器学习建模方法也可能更好地预测供体和接受体的互补性。这种创新方法可能带来以下优势：
优化供体选择过程
显著提高治疗成功率
实现真正意义上的个性化治疗方案设计
功能性缺陷纠正作为个性化治疗的新趋势
个性化治疗的新趋势正在从关注分类学变化转向纠正功能性缺陷，也可能被证明是一个更具临床意义的目标。
开发能够快速筛查个体肠道主要代谢物的技术至关重要。这些关键代谢物包括：
短链脂肪酸（SCFA）
次级胆汁酸
芳烃受体（AhR）激动剂
通过快速、准确地识别这些代谢物的变化，可以为每位患者量身定制最适合的微生物治疗方案。
应用案例：IBD患者的个性化治疗
以炎症性肠病（IBD）患者为例：
问题识别：
部分IBD患者粪便AhR激动剂水平明显偏低
创新解决方案：
使用能产生AhR激动剂的新一代益生菌（如罗伊氏乳杆菌）
治疗目标：
精准补充缺失的代谢物，从根本上改善患者的肠道环境和健康状况。
这种方法开辟了微生物组治疗的新途径。
将基于微生物组的疗法与患者饮食相结合
饮食习惯能显著影响宿主的微生物群结构。这种影响主要表现在以下方面：
全植物饮食的影响
增加可发酵纤维向远端结肠的输送
促进产生有益短链脂肪酸的细菌增殖
纤维干预的效果
随机对照试验证实，纤维干预可预测性地改变微生物组的组成和活性
为个性化饮食、益生元、益生菌和合生元在微生物组改造方面提供了良好前景
饮食干预与微生物疗法的协同作用
虽然健康控制饮食的试验表明可以减轻体重、改善胰岛素敏感性和延长寿命，饮食是否会影响微生物疗法的疗效尚不清楚。
在一项试验中，与标准药物疗法相比，将 FMT 与抗炎饮食相结合能够更好地维持溃疡性结肠炎患者 1 年以上的缓解状态。
然而，特定饮食是否有助于微生物导向疗法在人体中的应用仍是一个未知数。近期，NIH 制定的《精准营养 2020-2030》营养研究战略计划可能为饮食-微生物群相互作用提供基础证据，为个性化饮食设计提供参考，从而提高基于微生物组的疗法的疗效。
在当前治疗模式中定位微生物组导向疗法
如何以及何时将基于微生物组的疗法与传统疗法同时使用，目前在很大程度上仍是未知数。疾病的阶段可能会影响治疗结果。
例如，已知给予 IBD 患者免疫抑制疗法（如肿瘤坏死因子抑制剂）可改善肠道菌群失调，这表明缓解期结肠更有可能支持健康细菌生长。
利用这一概念，使用传统免疫抑制剂治疗宿主，然后利用基于微生物组的疗法来维持健康的疾病状态，可能被证明是一种有用的范例，尽管尚未进行阐明这一概念的研究。
结 语2024 年肠道微生物组健康世界峰会强调，基于微生物组的干预措施在改善人类健康方面取得了进展。
在过去几年中，FDA 批准了 2 种新的基于 FMT 的产品，用于治疗复发性艰难梭菌相关疾病。
大量的下一代益生菌正在开发和测试，以改善慢性人类疾病的结果，而开发联盟的新方法正在扩大定制治疗方案的前景。
测序技术、下游分析和预测模型的快速发展正在推动新一波数据驱动的微生物组研究，为更普遍的基于微生物组的治疗方法的发展提供信息。
然而，推进这些疗法的知识差距仍然存在。围绕这些差距的未来研究可能有助于更好地实现微生物组导向疗法的临床意义，为难以治疗的慢性病患者提供新的、潜在安全和有效的选择。
doi.org/10.1080/19490976.2024.2400579
会议强调了基于微生物组的个性化治疗方案的重要性，特别是在预防和治疗慢性疾病方面。这与我们肠道菌群检测高度契合。通过深入分析个体的微生物特征，为用户提供量身定制健康建议，优化治疗方案，提高健康管理的效果。
当然，全面准确地表征微生物组是推进微生物组研究和临床应用的关键一步。为了准确表征微生物组，建立一个大规模的数据库是必要的，这个数据库应当包括足够数量的样本，涵盖不同年龄，性别，地域等人群，确保数据的代表性和可靠性。
这种准确表征为后续的改善和干预措施奠定了基础。通过识别与疾病相关的微生物特征，可以用于预测疾病风险，指导预防措施的制定，开发更有针对性的干预策略。
科学技术的不断进步，我们有理由相信，肠道菌群检测和微生物组疗法的应用，将为我们的健康带来革命性的变化。
参考文献：
Jangi, S., & Hecht, G. (2024). Microbiome 2.0: lessons from the 2024 Gut Microbiota for Health World Summit. Gut Microbes, 16(1).
本文转自：谷禾健康
https://blog.sciencenet.cn/blog-2040048-1454990.html
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