博文
[转载]从头到肠：揭秘偏头痛与肠道菌群的关联
||
偏头痛
偏头痛是一种常见且使人衰弱的神经系统疾病，也是世界经济的重大负担。大约14%的成年人患有偏头痛。其特点是反复出现一侧或两侧严重头痛（抽痛），并伴有独特的相关症状，包括畏光、恐声、恶心、呕吐等。
偏头痛在儿童晚期/青春期早期发病，在 40 多岁的人群中发病率最高，此后发病率下降。在所有年龄段中，女性偏头痛的发病率始终高于男性。
潜在危险因素包括压力、饮食、急性药物过量、激素波动、睡眠、环境、天气等。
对偏头痛根本原因的研究已经跨越了几个世纪，涉及外周和中枢机制等，但其根本机制仍未完全了解。已经确定三叉神经系统的激活和敏化在偏头痛发作期间至关重要。
胃肠道系统和中枢神经系统之间存在双向关系。多项研究表明偏头痛与某些胃肠道疾病有关，例如幽门螺杆菌感染、肠易激综合征(IBS)、胃轻瘫、乳糜泻等。
越来越多的证据表明微生物介导的肠-脑串扰可能导致偏头痛的发病机制。在偏头痛患者中，肠道微生物群的组成发生了改变，包括肠道菌群多样性下降，产丁酸菌减少，梭状芽孢杆菌增加等。
偏头痛患者肠道和大脑之间的相互作用，可能受到多种因素的影响，如炎症介质（IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α）、肠道微生物群、肠道菌群代谢产物、血清素途径、谷氨酸途径、神经肽（包括 CGRP、P物质、PACAP、NPY）等。
本文主要介绍了偏头痛相关症状、发病人群、四个阶段，基于偏头痛的发病机制，阐述肠道微生物群如何通过各个途径参与偏头痛的病理生理学，并探讨了潜在的干预策略。
01
什么是偏头痛？
很多人在听到偏头痛这个词的时候，会想到严重的头痛，但头痛并不直接等于偏头痛，头痛只是偏头痛的一种症状。
偏头痛是一种常见的神经系统疾病，会引起多种症状，最明显的是头部一侧的搏动性头痛，伴随着头部不适感和其他一些症状。
偏头痛是原发性头痛，这意味着它不是由其他疾病引起的。偏头痛的发作通常会对患者的日常生活和工作造成较大的干扰，那么偏头痛发作时，具体会有什么表现？
▼
偏头痛的症状
偏头痛可能会有以下症状：
头痛，有些人是剧烈疼痛，或有些人是抽痛。一开始可能是钝痛，然后发展成轻度、中度或重度的搏动性疼痛。疼痛可能从头部的一侧转移到另一侧，也可能位于头部的前部，或者感觉疼痛正在影响整个头部。
对光、噪音、气味的敏感性增加
头晕，视力模糊
恶心 （约 80% 的人会感到恶心并伴有头痛）
呕吐
极度疲劳
肤色苍白
日常体力活动、运动，甚至咳嗽或打喷嚏都会加剧头痛。
偏头痛最常发生在早晨，尤其是刚醒来时。有些人会在可预测的时间出现偏头痛，例如月经前或一周紧张工作后的周末。许多人在偏头痛后感到疲惫或虚弱，但在两次发作之间通常没有症状。
▼
发生频率、持续时间
偏头痛的频率可以是每年一次、每周一次、或介于两者之间的任意时间。
每月发生两到四次偏头痛是最常见的。
未经治疗的发作持续 4~72 小时。
大多数偏头痛持续约 4 小时，但严重的可能会持续 3 天以上。
▼
偏头痛的类型有哪些？
偏头痛的两种主要类型是：
先兆偏头痛
以前称为经典偏头痛，包括视觉障碍和其他神经系统症状，这些症状在实际头痛前约10-60分钟出现，通常持续不超过一小时。个人可能会暂时失去部分或全部视力。这种先兆可能会在没有头痛的情况下出现，并且随时可能发作。
其他典型症状包括：
说话困难；身体一侧感觉异常、麻木或肌肉无力；手或脸有刺痛感，意识混乱。头痛之前可能会出现恶心、食欲不振以及对光、声音或噪音的敏感性增加。
无先兆偏头痛
或普通偏头痛是更常见的偏头痛形式。症状包括毫无征兆地出现头痛，通常在头部的一侧感觉到，并伴有恶心、意识模糊、视力模糊、情绪变化、疲劳以及对光、声音或噪音的敏感性增加。
其他类型包括：
经期偏头痛
这些通常发生在经期开始前 2 天，并持续到经期后 3 天。可能还会在每月其他时间出现其他类型的偏头痛，但月经前后的偏头痛通常没有先兆。
沉默偏头痛
会出现前兆症状，但没有头痛。事实上，前兆通常是这种类型偏头痛的主要警告信号。但可能还会出现恶心和其他偏头痛症状。它通常只持续约20-30分钟。
前庭偏头痛
有平衡问题、眩晕、恶心、呕吐，伴或不伴头痛。这种情况通常发生在有晕车病史的人身上。
腹部偏头痛
可能会导致胃痛、恶心和呕吐。它经常发生在儿童身上，随着时间的推移可能会变成典型的偏头痛。
偏瘫偏头痛
身体一侧出现短暂瘫痪 （偏瘫）或无力。可能还会感到麻木、头晕或视力变化。这些症状也可能是中风的征兆，因此请立即寻求医疗帮助。
眼部偏头痛
也称为眼部或视网膜偏头痛。它会导致一只眼睛短暂、部分或完全丧失视力，并伴有眼睛后面的钝痛，这种疼痛可能会扩散到头部的其他部位。请立即就医检查这些症状。
带脑干先兆的偏头痛
头痛之前可能会出现头晕、意识混乱或失去平衡。疼痛可能会影响头后部。这些症状通常突然出现，并可能伴有说话困难、耳鸣和呕吐。这种类型的偏头痛与激素变化密切相关，主要影响年轻的成年女性。请立即就医检查这些症状。
持续偏头痛
这种严重类型的偏头痛可持续超过 72 小时。疼痛和恶心非常严重需要去医院。有时，药物或停药可能会导致它们出现。
眼肌麻痹性偏头痛
这会导致眼睛周围疼痛，包括周围肌肉麻痹。这是医疗紧急情况，因为这些症状也可能是由眼睛后面的神经受压或动脉瘤引起的。其他症状包括眼睑下垂、复视或其他视力变化。
02
偏头痛的诱因、高发人群、四个阶段
▼
哪些人群容易出现偏头痛？
活动性偏头痛的高峰发病年龄为 40 岁左右，其中 35%左右的女性和15%左右的男性受到影响。
doi: 10.1038/s41572-021-00328-4.
儿童和成人都会出现偏头痛。其中，15-45岁的人群中普遍存在偏头痛，大部分人在青春期首次经历偏头痛。
成年女性的偏头痛发病率是男性的三倍。女性偏头痛通常与激素的变化有关。头痛可能在第一个月经周期开始时或怀孕期间开始。大多数女性在绝经后症状都会有所改善。
没有头痛的女性可能会因口服避孕药的副作用而出现偏头痛。然而，有些女性发现服用这些药物后，偏头痛发生频率有所减少。
大多数偏头痛患者都有该病的家族史。五分之四的偏头痛患者的其他家庭成员也有偏头痛。如果父母之一有此类病史，那么他们的孩子就有 50% 的机会患上此类头痛。如果父母双方都有，则风险会跃升至75%
患有其他疾病的人身上也容易出现，例如：抑郁、焦虑、双相情感障碍、睡眠障碍、癫痫，中风等患者。- 偏头痛和癫痫发作有阵发性表现、各种先兆、发作和发作后特征，并可能相互引发或在接近的时间范围内发生。- 有重度抑郁症的人发生偏头痛的风险比没有抑郁症的人高出三倍。- 先兆偏头痛与缺血性中风之间存在联系，主要发生在 50 岁以下的女性
▼
偏头痛的诱因
一些常见的偏头痛诱因包括：
激素发生变化
许多女性注意到她们在月经期间、怀孕期间或排卵期间会感到头痛。症状也可能与更年期、使用激素避孕或激素替代疗法有关。
压力
当感到压力时，大脑会释放化学物质，这些化学物质会导致血管变化，从而可能导致偏头痛。
食物
某些食物和饮料，例如陈年奶酪、酒精、硝酸盐（意大利辣香肠、热狗和午餐肉中的硝酸盐）、味精等食品添加剂，高盐和加工食物，可能对部分人造成影响。
咖啡因
摄入过多或未达到习惯的摄入量都会导致头痛。咖啡因本身可以治疗急性偏头痛。
天气变化
风暴锋、气压变化、强风或海拔变化都可能引发偏头痛。
环境
大声的噪音、明亮的灯光和强烈的气味都会引发偏头痛。
药物治疗
口服避孕药、血管扩张剂可以扩张血管，从而引发这些症状。
体力活动
这包括体育锻炼和性生活等。
睡眠
当睡眠过多或不足时，可能会感到头痛。
其他
不良习惯包括不吃饭（或推迟进餐），吸烟，酗酒等，还有晕车也都可能引发偏头痛。
doi.org/10.1016/j.biopha.2021.111557
▼
偏头痛的四个阶段
前驱症状阶段
有时称为头痛前阶段，此阶段的特点是在偏头痛出现前数小时或数天出现，特点是没有疼痛的症状。这些包括情绪波动、对食物的渴望、颈部僵硬、严重口渴、腹胀、便秘或腹泻、注意力不集中、排尿增多等。
先兆阶段
先兆是指偏头痛之前或期间发生的感觉障碍。这些障碍会影响一个人的视力、触觉或言语，但并不是每个偏头痛患者都会出现视觉异常期。例子包括：
视力模糊、看到黑点、波浪线、闪光或不存在的东西、渐渐扩大的盲点、手臂麻木、手臂和腿部有沉重感、口齿不清或语句混乱。
头痛阶段
这是通常出现疼痛的阶段，疼痛程度可能从轻微到无法忍受。
偏头痛通常以钝痛开始，然后发展为抽痛，有时候是钻孔感。也可能出现颈部疼痛、僵硬、鼻塞、恶心、呕吐、失眠等。
体力活动以及接触光、声音和气味可能会加剧疼痛。然而，有些人在发作偏头痛时并不会出现头痛。
恢复阶段
最后阶段是疼痛消退时。在此阶段，人们可能会感到疲惫、困惑或总体不适。
doi.org/10.3390/neurolint15030073
03
偏头痛的发病机制
简单来说，在偏头痛发作之前几天，可能会感到疲劳，情绪变化，打哈欠，出现睡眠问题，恶心等情况，对光和声音敏感，这些预警信号与大脑中某个特殊的区域——下丘脑有关。下丘脑通常控制体内激素平衡，昼夜节律等，偏头痛发作之前下丘脑很活跃。
偏头痛还有常见的症状，视觉变化，刺痛感，言语困难等，这些感觉与细胞膜电位变化相关，导致脑活动和血流变化在大脑中扩散，电位变化快速在大脑表面传播，它传向哪里，哪里就出问题(*>﹏<*) ...当它侵入视觉皮层，可能出现视觉盲点。
在头痛阶段，三叉神经起到关键作用，三叉神经会传递来自脸部皮肤，头皮，覆盖大脑皮层的血管和膜层的触觉，温度等，一旦被激活，三叉神经会传递痛觉信号，当偏头痛发作时，这个痛觉通路会变得敏感化，也就是说能触发痛觉的阈值下降了，那么平时不太会引起疼痛的也变得容易痛了，比如说，咳嗽，弯腰，一些强光，噪声等都会引起疼痛。
具体来说，关于偏头痛的发病机制，目前主要有以下几种理论。
I） 血管学说
该学说认为由血管舒缩功能障碍引起。基于先兆期间大脑血管收缩引起的三叉神经过度兴奋，随后产生炎症神经肽释放引起血管舒张，导致偏头痛。
II）神经学说 （皮层扩散性抑制）
该学说认为偏头痛是原发性神经功能紊乱疾病。其中通过皮层-三叉神经通路，大脑皮层的过度神经兴奋（异常的神经放电）会增加细胞外谷氨酸、钙离子、钠离子和钾离子的释放，从而引发去极化作用，造成皮质扩散性抑制（CSD）。
皮质扩散抑制是什么意思呢？
它其实是一种缓慢传播的大脑活动改变波，涉及神经、血管功能的巨大变化，皮质扩散抑制可能是偏头痛先兆的原因。这些慢电波可以激活负责感知大脑周围覆盖物（“脑膜”）疼痛的神经，并改变血管功能，这两者都可能导致偏头痛。
doi.org/10.3390/ijms221810134
III）三叉神经血管学说 （近年流传较广）
三叉神经感觉纤维的激活（传递疼痛信号），导致脑膜血管（硬脑膜）发生痛性神经源性炎症，此过程通过炎症神经肽（CGRP、SP、NK-A）的释放介导，这表明CGRP释放与神经源性硬脑膜血管舒张有关，这可能在偏头痛的发生中很重要。
注：关于CGRP在第四章节会详细介绍。
简单来说，激活三叉神经血管通路：
激活三叉神经元 → 释放P物质、CGRP等血管活性神经肽 → 血管扩张和促炎分子（组胺、缓激肽）的释放 → 神经源性炎症 → 激活脑膜痛觉受体
偏头痛中的 CGRP 和三叉血管系统
doi.org/10.3390/ijms22168929
三叉血管系统是一组感知面部和大脑覆盖层疼痛的神经细胞。三叉血管系统的反复激活会导致神经系统过敏和持续疼痛。
IV）肠脑轴（GBA）理论
肠-脑轴作为肠道功能和维护的协调系统，将大脑的情绪中心与肠外周机制连接起来，包括肠反射、肠道通透性、免疫反应和肠内分泌信号传导等。
肠道微生物群组成的改变可能会影响肠脑轴并引起炎症，从而可能导致偏头痛。
通过肠-脑轴影响偏头痛
doi.org/10.1111/ene.15934
众所周知，睡眠不足和压力是原发性头痛障碍的常见诱因，不良饮食会增加偏头痛的严重程度和频率。
a) 上述因素导致肠道微生物组多样性和组成的改变，导致肠道细菌产生的短链脂肪酸减少，LPS转移到系统循环中。
b) 此外，这些因子激活免疫细胞，产生的促炎细胞因子也进入系统循环。
c) 这反过来又促进了肠道微生态失调，增加了肠道上皮的通透性，并将分子转移到系统循环中。
肠道微生物组的功能障碍，会导致与头痛病理生理学有关的必需神经递质GABA和血清素的耗竭。这反过来又改变了迷走神经功能。
而系统性促炎细胞因子和LPS，改变了HPA轴的功能，并激活了孤束核，孤束核介导了大脑中的疼痛处理途径，包括前扣带、岛叶皮层、运动皮层和感觉皮层，导致疼痛感知的改变。
神经炎症刺激三叉神经纤维释放CGRP，并驱动皮层扩散性抑郁（CSD），改变兴奋性和抑制性传递，激活三叉神经-颈复合体，加剧头痛严重程度并介导头痛频率。
接下来，我们主要就以上肠脑轴理论展开讨论一下，这其中涉及到的肠道菌群及其代谢产物与偏头痛有什么样的关联。
04
肠道微生物群 & 偏头痛
偏头痛常伴随一些胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻、便秘和消化不良。一些研究表明，肠道微生物群失调，可能会下调免疫系统功能，改变宿主代谢，破坏肠-脑轴，导致代谢和神经疾病的发生。胃肠道中的炎症和神经免疫调节可能在偏头痛的发病机制中发挥重要作用。
▼
肠道微生物群
偏头痛患者的肠道微生物群的物种多样性(α多样性)和代谢功能降低，产丁酸菌减少。
而梭状芽孢杆菌增加，如：
Cl. asparagiforme
Cl. clostridioforme
Cl. bolteae
Cl. citroniae
Cl. hathewayi
Cl. ramosum
Cl. spiroforme
Cl. symbiosum
硝酸盐已被确定为一种普遍的偏头痛诱因。
与没有偏头痛的人相比，在偏头痛患者的口腔和粪便样本中观察到能够减少硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮的细菌丰度更高，如嗜血杆菌属和Rothia属。
doi.org/10.3390/microorganisms11082083
特殊年龄段的偏头痛研究队列：
儿童和青少年
偏头痛在儿童和青少年中表现出多种形式，估计全世界儿童和青少年的总患病率为 10%。儿童双侧偏头痛更为常见，且持续时间较短。偏头痛儿童会出现多种胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘。
在381名 7-18 岁儿童的队列中（40 名患有偏头痛，341 名没有偏头痛，平均年龄 11.5 岁），在偏头痛儿童和健康对照儿童有明显的菌群差异。
与健康对照相比，偏头痛儿童下列菌群升高：
拟杆菌门Bacteroides、Parabacteroides、Odoribacter
放线菌门Eggertella、Varibaculum
厚壁菌门SMB53、Lachnospira、Dorea、VeillonellaAnaerotruncus、ButyricicoccusCoprobacillus、Eubacterium
变形菌门Sutterella
老年患者
一项针对108位老年女性（54 名偏头痛患者、 54 名健康受试者）的宏基因组关联研究发现偏头痛患者的细菌特征如下：
厚壁菌门，尤其是梭菌属显著增加。
在健康对照中有更多有益菌，例如：
普氏粪杆菌、青春双歧杆菌、史密斯甲烷杆菌。
同时，该研究发现犬尿氨酸降解、谷氨酸降解和γ-氨基丁酸（GABA）合成途径较多，提示神经传递和代谢可能发生转变。
接下来我们看这些肠道菌群代谢产物会怎样参与到偏头痛的发病机制中。
▼
肠道菌群代谢产物
谷氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）等都参与疼痛感知。肠道中的这些神经递质参与了几种信号通路，这些信号通路除了调节疼痛外，还调节促炎细胞因子的释放。
★ 谷 氨 酸
谷氨酸作为一种兴奋性神经递质，通过不同的作用，包括皮质扩散抑制、中枢敏化和刺激三叉血管系统，在偏头痛病理生理学中发挥作用。
研究证实，各种细菌菌株，包括在环境中发现的或用于食品发酵的菌株，都能够产生谷氨酸。
偏头痛患者谷氨酸水平升高
由于谷氨酸可以沿着三叉神经血管通路对伤害性神经元产生刺激作用，因此它可能在偏头痛和偏头痛相关的中枢敏化的病理生理学中至关重要。这一理论得到了进一步的证明，偏头痛患者的血液谷氨酸水平在间歇期和发作期都有升高，在血浆和脑脊液中均升高。
有研究表明，血浆谷氨酸水平可能是慢性偏头痛和阵发性偏头痛的潜在指标。
此外，有证据表明谷氨酸在皮质扩散性抑制中起主要作用，皮质扩散性抑制被假设为偏头痛先兆的生理底物。基于这些，谷氨酸能神经传递可能是偏头痛和微生物组之间的联系。
扩展阅读：
★ 血 清 素
血清素存在于大脑、肠道和血液的组织中，其中肠道含有~95%的人体总血清素。血清素能神经元存在于中缝背核和整个疼痛通路中。
它在体内有很多作用，例如在神经细胞之间发送信号并帮助身体控制血管收缩的方式。它还在控制情绪、睡眠、饮食和消化方面发挥作用。
血清素从血小板释放到血浆中可能与偏头痛先兆期的病理生理学有关。偏头痛发作期间储存在血小板中的血清素被耗尽；血清素血浆水平降低，而相应代谢物羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 水平升高。
血清素既是血管扩张剂又是血管收缩剂，可作为伤害性疼痛的调节剂
血清素太少与抑郁症相关，也可能会引发偏头痛，血清素水平低可能能够激活皮质扩散性抑制触发的三叉神经血管伤害性通路，从而支持偏头痛是一种低血清素能处置综合征的假说。
血清素太多也可能与偏头痛相关，过多的血清素可能会导致大脑神经元过度活动并引发皮质扩散性抑制，偏头痛患者可能容易受到血清素水平急剧升高的影响
偏头痛患者经常报告说，呕吐后头痛就会停止，呕吐会刺激肠道蠕动并提高血液血清素水平。而血清素的合成与肠道菌群有关，例如肠球菌、链球菌、大肠杆菌等。
血清素可能具有促伤害感受和抗伤害感受特性，具体取决于亚型
现在估计至少有七种不同的受体家族（5-HT1-7），其中许多具有亚型，偏头痛的发生涉及不止一种亚型。由于色氨酸是血清素的前体并且可以穿过血脑屏障，因此大脑中血清素的量取决于色氨酸的水平。
接下来我们看看关于色氨酸的代谢。
★ 色 氨 酸
色氨酸在人体内以三种主要途径代谢：血清素（5-HT），犬尿氨酸（l-kyn）和微生物群相关的吲哚途径。
一些报告表明，增加膳食色氨酸的摄入量可预防偏头痛的发生或减轻其胃肠道相关症状，如恶心、呕吐以及畏光。
色氨酸的代谢途径在五个肠道门中最有效：放线菌门、厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、梭杆菌门。梭菌属、Burkholderia、链霉菌属、假单胞菌属、芽孢杆菌属5个属也具有较大的肠道内色氨酸代谢潜力。
色氨酸代谢的犬尿氨酸途径，可能对偏头痛具有治疗潜力
色氨酸代谢产物可能作用于谷氨酸能系统，该系统参与疼痛传递、中枢敏化和皮质扩散性抑制，谷氨酸能离子型和代谢型受体参与偏头痛的发病机制，KYNA（犬尿喹啉酸）是NMDA受体的竞争性拮抗剂，其抑制作用可防止谷氨酸诱导的兴奋性毒性，因此有理由推测色氨酸代谢的犬尿氨酸途径可能对偏头痛具有治疗潜力。
注：NMDA受体是离子型谷氨酸受体的一个亚型
犬尿氨酸途径是色氨酸转化的主要途径，因为它在正常情况下约占色氨酸代谢的95%，并且与神经系统疾病的行为和认知症状有关。
犬尿氨酸（l-kyn）途径（KP）将l-色氨酸转化为几种神经活性化合物。犬尿氨酸和喹啉酸的产生，耗尽了作为血清素前体的色氨酸和色胺的供应。
doi.org/10.3390/ijms221810134
犬尿氨酸衍生物具有有效的镇痛作用，其机制包括抑制CGRP。犬尿氨酸途径产物是芳烃受体（AhR）的重要配体，其激活与胃肠道炎症和偏头痛的发病机制有关。
AhR、TLR 和 MyD888 激活可能强调犬尿氨酸参与偏头痛和功能性胃肠道疾病。
扩展阅读：
★ 短 链 脂 肪 酸
短链脂肪酸 (SCFA) 是胃肠道细菌的代谢产物，对葡萄糖稳态、饱腹感、抗炎作用和大脑信号传导有许多局部和全身影响。
通过调节免疫细胞和细胞因子→影响神经炎症
如短链脂肪酸的施用可以减少硝酸甘油诱导引起的痛觉过敏，并导致肠道促炎细胞因子如 TNF-α 和 IL-1β 的释放减少。
丙酸可以保护血脑屏障免受氧化应激
一些菌群如：普通拟杆菌、B.uniformis、Alistipes putredinis、Prevotella copri、Roseburia inulinivorans、Veilonella、Akkermansia mucinophila等，具有很高的丙酸盐生产能力。
丁酸和丙酸等短链脂肪酸通过迷走神经，穿过血脑屏障，然后激活可能改变多巴胺能和血清素能信号传导的受体。
神经保护特性：如丁酸盐
丁酸盐影响肠嗜铬细胞释放血清素，前面我们已经了解到血清素在偏头痛发病中的重要性。
与产丁酸相关的菌群，例如：
Faecalibacterium prausnitzii
Coprococus spp.
Roseburia spp.
Lachnosiraceae spp.
Clostridial Clusters IV
Clostridial Clusters XIVa
Eubacterium hallii
快速和极端的饮食变化直接影响肠道微生物群，影响肠道微生物群的β多样性。在高脂肪饮食中添加益生元（可发酵纤维）可以恢复产丁酸菌和双歧杆菌水平，这也突出了饮食对肠道微生物群组成的关键影响。
丁酸盐刺激齿状回的细胞增殖和分化，并增强脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质源性神经营养因子（GDNF）的表达。丁酸盐还通过抑制 TNF-α 的合成而在大脑中显示出抗炎作用，TNF-α 是由内毒素脂多糖 (LPS) 通过抑制NF-κB 诱导的。
下面我们来看看炎症因子在偏头痛发病中扮演怎样的角色。
炎症介质
在炎症性疾病和偏头痛中都观察到炎症免疫反应增强。促炎性免疫反应的主要触发因素是由于肠道通透性增加而导致脂多糖进入循环，那么，炎症反应可能出现在身体的各个部位，当三叉神经上伤害感受器的激活时，偏头痛就出现了。
研究表明偏头痛发作期间，下列炎症因子升高：
IL -1β
IL - 6
IL - 8
TNF-α
这些炎症因子是如何在偏头痛发病中发挥作用的呢？
IL-1β 是一种主要细胞因子，可驱动大脑和全身炎症，激活普遍存在的细胞表面受体 IL-1R1。
IL-1β/IL-1R1 轴激活一系列炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子。IL-1β 激活脑膜伤害感受器并使之敏感，是皮质扩散性抑制后三叉神经激活的关键介质。也就是说，IL-1β/IL-1R1 轴在外周TG和中枢神经系统的三叉血管通路中尤其发挥着至关重要的作用。
IL-1和IL-6 是由调节性B细胞响应微生物群的紊乱而释放的。
研究表明，肠道微生物群失调通过三叉神经伤害感受系统中的TNF-α水平上调，促进了类似偏头痛疼痛的持续性。
肠道菌群通过间接信号传导维持肠脑轴正常平衡的作用机制
doi: 10.1186/s10194-020-1078-9
IL-8的表达，涉及到神经肽，与P物质有关，P物质可以帮助调节免疫细胞及其产生的各种细胞因子。
接下来，我们来看偏头痛中重要的——神经肽。
▼
神经肽
★ CGRP（降钙素基因相关肽）
对于患有慢性偏头痛的患者，CGRP 水平在偏头痛发作期间持续升高，并且在两次发作之间继续升高。CGRP是我们反复提到的词，我们来看看它在偏头痛疾病中发挥什么样的作用。
CGRP，降钙素基因相关肽 ，一种由37个氨基酸组成的肽，可能通过胃肠道免疫细胞和肠道运动与肠道微生物有关。在偏头痛的情况下，它在三叉神经节、三叉神经尾核、杏仁核、丘脑和皮质中浓度很高。
CGRP有两种形式：
α-CGRP主要分布在周围神经系统和中枢神经系统中
β-CGRP存在于肠道神经系统中
CGRP升高如何与偏头痛关联起来：
CGRP 会触发三叉神经元释放血管活性神经肽，导致脑血管舒张，从而导致偏头痛的出现
CGRP 在传递疼痛信号和促进炎症方面发挥着关键作用。
CGRP 不仅作为递质，还作为肠道激素，其信号传导可能通过多种途径受到微生物群的影响
CGRP 抑制胃酸分泌并减少食物摄取，这可能与偏头痛发作时食欲下降有关
CGRP 对树突状细胞(硬脑膜中较多)的抑制作用，表现为减少树突状细胞的迁移和抗原呈递
星形胶质细胞和神经元参与了CGRP合成释放过程的正反馈循环，并维持了增加的炎症和致敏状态。
CGRP 可以作为一种有价值的治疗标志物
目前，许多用于治疗和预防偏头痛药物的原理，就是针对这个CGRP或其受体的，抑制 CGRP 转录并减少其释放，从而缓解偏头痛。
★ P 物 质
P物质（substance P），是一种广泛分布于细神经纤维内的神经肽，主要作用是传递痛觉信息。
呕吐是最常见的胃肠道反应之一，受P物质的控制
在中枢神经系统中，延髓有面突区和孤束核的区域，这两个区域控制呕吐反射并含有高水平的P物质。P物质释放结合到NK1R上会触发呕吐反应。
P物质的一个功能是通过改变细胞信号通路作为神经递质和疼痛感知调节剂
有一个假说是P物质有助于突触后神经元对谷氨酸的敏感性，有助于将疼痛信号传递到大脑的体感区域。在许多其他中枢神经系统病理中通过神经源性炎症引起早期血脑屏障的破坏。
P物质的关键作用是双向调节免疫细胞及其产生的各种细胞因子
IL-1、IL-4和IFN-γ可以诱导巨噬细胞表达NK1R。诱导细胞因子释放会导致巨噬细胞和树突状细胞的招募，这有助于刺激IL-8的表达。P物质间接参与了免疫细胞的招募和迁移。P物质能刺激和诱导肥大细胞脱颗粒化。
★ PACAP
在与偏头痛病因机制相关的几个结构中发现了PACAP（垂体腺苷酸环化酶激活肽）的存在，包括硬脑膜、脑血管、三叉神经节、三叉神经原球和颈椎脊髓。
PACAP在神经调节、神经源性炎症和痛觉中起着重要作用。PACAP在感觉神经元炎症后上调。PACAP与CGRP在一些硬膜神经纤维中共同表达，也与疼痛的中枢敏化和情绪负荷有关。
PACAP对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌具有抗菌活性，因此它可以直接影响膜的杀菌功能。有效的防御能力和较低的细菌耐药性使抗微生物神经肽成为一类有吸引力的新型抗生素。
★ NPY（神经肽Y）
NPY是去甲肾上腺素能系统功能的可能指标，通过脑循环调节影响脑血流量。值得一提的是，在偏头痛发作期检测到较高水平的NPY。
NPY已经在肠-脑轴的各个层面上被检测到。NPY通路也有助于改变胃肠道功能及其血流、免疫系统和炎症状态、疼痛、能量稳态、情绪、情绪以及行为和大脑认知功能等。
★ 胆囊收缩素 (CCK)
胆囊收缩素(CCK)由小肠粘膜内层（I 细胞）、哺乳动物大脑（例如皮质、丘脑、中脑边缘、导水管周围灰质和中脑）和脊髓的肠内分泌细胞合成。这种肽抑制胃排空和胃酸分泌，刺激胆囊收缩和胰腺分泌，并通过 CCK1 受体在大脑中激发饱腹感。
CCK在导水管周围灰质中产生，可能是偏头痛内源性疼痛信号系统及其水平升高的原因。CCK也存在于三叉神经节中，因此刺激三叉神经节会导致局部CCK增加。
CCK——肥胖和偏头痛之间的桥梁之一
肥胖患者偏头痛发作的频率和严重程度明显更高。偏头痛和肥胖之间联系的一种可能解释是，是高脂饮食引起的CCK分泌，因为十二指肠内游离脂肪酸会刺激CCK的分泌。
关于CCK可以详见我们之前肠道激素的文章：
▼
性激素
当考虑到性激素时，我们知道偏头痛在女性中的发病率是男性的2-3倍，女性的发作时间更长、更严重，恢复时间也更长。
无先兆偏头痛的风险在月经前 2 天和月经期间最高，这也是生殖道微生物群多样性最低的时候。周期中期雌激素和孕酮水平高与无先兆偏头痛的风险较低以及生殖道内微生物群落的稳定性较高有关。
众所周知，雌激素会改变肠道内的紧密连接和粘蛋白保护，改变肠道通透性。
雌激素受体广泛表达于中枢神经系统，有证据表明雌激素调节痛觉传导，雌激素敲除模型在脊髓背角水平导致CGRP升高，从而改变了发起偏头痛攻击所需的阈值。临床上支持这一点的是黄体晚期偏头痛发作的可能性增加。虽然孕酮撤退似乎不会触发偏头痛发作，但它可能在疼痛敏感性和病程演化中起作用。
关于雌激素与肠道菌群详见我们之前的文章：
睾酮降低了对CSD的易感性，增加了血清素能调，并具有抗炎特性。较高水平的睾酮与肠道微生物群多样性增加有关，研究表明，患有偏头痛的男性存在雄激素缺乏和雌二醇水平增加。
因此，肠-脑轴可能介导性激素和头痛疾病之间的关系。
以上我们阐述了肠道菌群及其代谢产物等参与偏头痛发病机制，包括炎症介质、肠道微生物群、神经肽、血清素途径等。有证据表明偏头痛和胃肠道疾病之间存在共同的病理生理学，下面我们来了解一下它们之间的关联。
05
偏头痛与肠道疾病的共病
偏头痛和胃肠道合并症的病理生理学都很复杂，尚未完全阐明；然而，科学证据确实表明这些复杂疾病之间的病理生理学重叠。研究这种重叠有助于阐明常见的病理生理异常或生物学机制。
特别是，自主神经系统（ANS）被认为在偏头痛和胃肠道功能障碍之间的关联中起重要作用，因为它们的症状特征相似，包括恶心，呕吐，消化不良和胃轻瘫。
doi: 10.1111/head.14099
肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD）的患者中，偏头痛的发生率增加。两者都是严重的肠道疾病，与肠道通透性增加和微生物引起的炎症有关。此外，中枢性、内脏性和热性皮肤过敏在IBS和偏头痛中很常见。患有长期和更频繁头痛的偏头痛患者更有可能被诊断为IBS。
▼
IBS
偏头痛与IBS有一些共同的重要特征，这两种疾病都是慢性疼痛相关疾病，在女性中比男性更普遍，并且在纤维肌痛、慢性疲劳综合征、间质性膀胱炎、失眠、抑郁等方面与心理合并症有关。据估计，约60%的偏头痛患者患有异常性疼痛，除内脏超敏反应外，大多数IBS患者还报告异常性疼痛。
一项大规模队列研究显示，与非IBS人群相比，Cole等人发现IBS队列中偏头痛、纤维肌痛和抑郁的几率高60%。
挪威队列的较小范围人群研究发现，IBS亚人群中偏头痛的发生率是对照组的2倍。
在IBS患者的粪便微生物群中评估出偏头痛的严重程度与肠道菌群失调之间存在强正相关。约一半没有先兆的年轻女性偏头痛患者患有肠道微生物群失调。
美国肠道计划队列研究发现，偏头痛与口腔微生物中具有还原硝酸盐、亚硝酸盐和一氧化氮功能活性的菌群水平呈正相关关系。
▼
IBD
IBD是一种慢性复发-缓解炎症性疾病，由克罗恩病和溃疡性结肠炎组成。关于偏头痛和IBD之间可能关系的数据很少。
一项病例对照研究显示，与对照组相比，IBD患者的头痛患病率更高（46% vs 7%）。
在巴西的一项研究中，头痛是IBD患者最常见的神经系统表现；25%的头痛患者符合偏头痛的标准
在三级护理头痛中心的一项横断面研究表明，与普通人群相比，IBD患者的偏头痛患病率高出两倍
另一项研究报告称，与非IBD受试者（8.8%）相比，IBD患者的偏头痛患病率更高（21.3%）
虽然机制不明确，IBD中存在的自身免疫性炎症反应、吸收不良、内皮功能障碍以及为该疾病开具的免疫抑制治疗可能参与了炎症性肠病和偏头痛之间的病理生理关联。
扩展阅读：
▼
功能性消化不良
根据罗马IV标准，功能性消化不良分为餐后不适综合征（PDS）和上腹疼痛综合征（EPS）。
餐后不适综合征：每周出现令人烦恼的早饱感或餐后饱胀感≥3天。
上腹疼痛综合征：过去3个月内每周出现上腹疼痛或上腹部烧灼感。
其他症状还可能包括腹胀、打嗝和恶心。
偏头痛是功能性消化不良和餐后症状患者的常见合并症。
一项针对 60 名功能性消化不良患者（38 名 PDS 患者和 22 名 EPS 患者）的研究中，68% 的患者出现无先兆偏头痛。在 EPS 患者中，54% 的人出现无先兆偏头痛，这与进餐无关，而 76% 的 PDS 患者出现偏头痛，其中 89% 的偏头痛发作与进餐相关。有趣的是，与轻度或无偏头痛的PDS患者相比，患有PDS和中度至重度偏头痛的患者经历了显著更强的饱腹感（2.2±0.7 vs.1.9±0.7；p=0.02）和早期饱足感（2.0±0.8 vs.1.7±0.8；p=0.01）而与患有轻度或无偏头痛的EPS患者相比，患有EPS和严重偏头痛的患者，上腹部烧灼感（0.7±0.7 vs.1.6±0.8；p=0.008）和腹胀（1.3±1.0 vs.2.3±0.7；p=0.01）较轻。
扩展阅读：
▼
胃 轻 瘫
基于人群的研究，个体主要是女性，最常见的症状（无论是持续性还是偶发性）是恶心和呕吐，但也可能包括腹痛、腹胀、体重减轻、餐后饱腹感和早饱感。
在患有特发性胃轻瘫和腹痛的个体中，腹痛严重的人比症状较轻的人更有可能患有重叠偏头痛。
一项 711 名患者参与的研究，其中 516 名胃轻瘫患者和 195 名慢性不明原因恶心呕吐 (CUNV) 患者。36.6% 的胃轻瘫患者报告有偏头痛发作。偏头痛患者的胃轻瘫主要症状指数也更严重（比值[OR]1.24，95%置信区间[CI]1.05–1.45，p=0.009），特质焦虑增加（OR1.16，95%CI=1.03–1.32，p= 0.02）
在胃轻瘫中，观察到胃排空时间与偏头痛发作患者头痛、恶心和对光敏感的严重程度显著相关。多潘立酮是一种多巴胺受体拮抗剂，可用于治疗胃轻瘫，并已被证明在早期高剂量给药时可预防大多数偏头痛发作。另一种多巴胺受体拮抗剂甲氧氯普胺可用于治疗胃轻瘫和恶心，作为偏头痛的急性静脉注射治疗是有效的。
▼
幽门螺杆菌感染
根据 5 项病例对照研究的荟萃分析结果，约 45% 的偏头痛患者患有幽门螺杆菌感染，而健康对照组的患病率估计约为 33% 。有证据表明根除幽门螺杆菌可能与缓解偏头痛症状有关。
幽门螺杆菌感染与持续的慢性炎症状态有关，这反过来可能导致炎症介质和血管活性化合物的产生增加。因此，偏头痛和幽门螺杆菌感染之间的关联机制可能包括诱导免疫、炎症和血管反应，以及随后免疫细胞、炎症和血管活性物质释放到胃粘膜中，最终可能导致大脑疼痛敏感结构的超敏反应。
细菌引起的炎症状态似乎改变了偏头痛病理生理过程中涉及的其他因子的神经内分泌释放，包括血清素、P物质等。
与健康人相比，幽门螺杆菌诱导的十二指肠溃疡中CGRP水平升高。
幽门螺杆菌刺激的IL-10可能会加剧偏头痛的严重程度。
扩展阅读：
正确认识幽门螺杆菌
▼
乳糜泻
乳糜泻具有多种神经系统表现，如癫痫、共济失调、小脑性共济失调、情绪障碍、脑炎、周围神经病变、神经肌肉疾病、痴呆、学习障碍、发育迟缓和偏头痛。
与没有这种疾病的人相比，被诊断患有乳糜泻（一种由谷蛋白肽引发的自身免疫性疾病）的人表现出更高的偏头痛发生率，据估计，大约 21-28% 的乳糜泻患者患有偏头痛。
相反，患有偏头痛的人乳糜泻的患病率更高。临床医生可能会考虑在存在此类改变的偏头痛受试者中寻找乳糜泻，特别是如果存在其他提示乳糜泻的症状。
偏头痛和乳糜泻之间的联系可归因于几种同时存在的机制，包括面筋引起的促炎细胞因子的激活、吸收不良导致的重要维生素和必需元素的缺乏、血管张力的紊乱、神经系统敏感性的增加、脑灌注不足、血管周围炎症等。
06
偏头痛的干预措施
▼
饮食
✔ 消除饮食
消除饮食需要先确定首先引发头痛的饮食成分，然后从常规饮食中排除这些成分。这是一种个人方法，个人可以识别引发或加剧头痛的成分。
如果某种食物在接触后 1 天内引起头痛，则可将其视为触发因素。大多数患者存在多种触发因素；因此，很难识别单一成分。况且有些食物含有不止一种成分，因此要完全识别出来并不简单。
✔ 综合饮食
富含ω-3和ω-6脂肪酸的低脂、高叶酸和生酮饮食对偏头痛患者有益。
改良的阿特金斯饮食提供神经保护，改善血清素能功能障碍，抑制神经炎症，改善线粒体功能。
生酮饮食会增加产生的酮体浓度，这对头痛患者有帮助。
低血糖饮食也能改善炎症状态。保持ω-6脂肪酸和ω-3摄入之间的微妙平衡可以减少炎症，维持血管张力，增强血小板功能。
偏头痛发作频率与坚持“健康”饮食模式（大量食用水果、蔬菜、鱼类、豆类、发酵食物等）成反比（P=0.04）。与坚持“西方”饮食方式（大量食用可乐、咸坚果、加工肉和快餐）成正比（P=0.02）.
生姜、薄荷和辣椒都具有天然的止痛功效。生姜和薄荷有助于减少与偏头痛相关的恶心。
薰衣草可以减少血管炎症，通常是治疗焦虑、压力和压力引发的偏头痛有效的草药。
✔ 低钠饮食 / 高钠饮食
对脑脊液的分析显示，与对照组相比，偏头痛患者的钠含量较高，尤其是在头痛发作时。然而，低钠饮食的效果取决于许多因素，因此在考虑低钠饮食之前应详细评估其效果。
低钠饮食可以有效减少老年高血压患者头痛的发生。除了控制血压之外，低钠饮食还可以降低头痛的发生率。
相比之下，在没有高血压的低至正常体重指数的年轻女性人群中，高钠饮食有助于降低偏头痛发作的频率。
因此，低/高钠饮食应该根据患者群体进行调整。
低热量饮食 or 生酮饮食？
有研究认为，生酮饮食对偏头痛患者更有益，低热量饮食对偏头痛患者不利 (n = 108) 。在另一项研究中，生酮饮食显着改善了这些患者的头痛特征，并减少了发作频率和药物使用。停止生酮饮食后 2 个月观察到持续改善。
虽然看起来生酮饮食患者的头痛频率有所减少，但过渡期的头痛频率更严重。然而，经过3个月和6个月的随访后，低热量饮食组的头痛频率显著改善。
✔ 低血糖饮食（LGD）
通常从碳水化合物中获取总热量的 50-55% 是安全饮食。饮食转向低血糖指数碳水化合物已被证明可以增加短链脂肪酸水平。在某些情况下，LGD 是一种重要的替代方案，例如高脂血症、糖尿病、癫痫和体重管理。
罗马进行的一项队列研究中报告称，增加全麦面包（P = 0.04）和全麦面食（P = 0.004）的消费，以及减少白面包（P = .004）的消费，与偏头痛发作频率和每月使用药物救治的统计显著减少有关。
✔ 低脂饮食
一项研究调查了54名成年人减少脂肪饮食对偏头痛治疗的影响。患者被告知他们的脂肪消耗量将降至<20 g/天（12周）。发现头痛药物的发生率、严重程度和需求显著降低。
在一项为期 12 周的试验中，患有慢性偏头痛的成年人被随机分配接受高omega-3 / 低omega-6 饮食或低 omega-6 饮食。与采用低omega-6 饮食的偏头痛患者相比，采用高omega-3/低 omega-6 饮食的人的头痛改善程度更高。
可能与此相关：omega-6 和 omega-3 之间的平衡有助于炎症控制。omega-6 脂肪酸促进血管舒张。
谨慎选择下列食物
▸
味精在高浓度和溶解在液体中可能会引发偏头痛。并不是说引发每个患者的偏头痛发作，不能一概而论。
▸
咖啡因可能缓解偏头痛或者引发偏头痛。与阿司匹林和对乙酰氨基酚结合，咖啡因是一种高效的止痛药。咖啡因戒断会引发咖啡因使用者的偏头痛发作。需要注意自己的剂量。
咖啡因与偏头痛频率之间的联系没有定论。一些研究数据表明，不同的偏头痛和慢性日常头痛在咖啡因使用者中比不摄入这种物质的人更常见。也有研究认为偏头痛频率和咖啡因摄入之间没有关联。
▸
饮酒是偏头痛发作最常见的原因之一。酒精可以刺激三叉神经节中的脑膜伤害感受器，触发疼痛信号，然后在三叉神经脊核传递到丘脑核，最后传递到体感皮层。也可能涉及其他机制，例如血管舒张作用、脱水、毒性等。除了酒精，酒精饮料还含有某些化合物（酒精发酵的副产品），这些化合物都可能会引发偏头痛。
▸
许多研究提出了巧克力摄入与头痛之间的联系，但其确切的生理机制尚不清楚。可能是巧克力中的黄烷醇刺激内皮一氧化氮合酶（eNOS）活性，这可以通过增加一氧化氮（NO）的产生导致血管舒张。
也有研究认为巧克力含有许多维生素和矿物质（例如镁和核黄素），用于预防偏头痛。富含可可的饮食通过抑制CGRP的表达来预防三叉神经节神经元的炎症反应。
▸
酪胺（Tyramine），是一种衍生自酪氨酸的胺化合物，存在于各种食品中，包括陈奶酪、腌肉、熏鱼、啤酒、发酵食品和酵母提取物等。酪胺有可能通过促进去甲肾上腺素的释放并对α-肾上腺素受体产生激动作用而引发头痛。
▸
阿斯巴甜是一种人造甜味剂。几项研究表明，它会引起各种神经或行为症状；也会引起头痛，尤其是对于长期使用中等或高剂量（900–3000 mg/天）的人。
基于以上所述，识别和避免饮食中的偏头痛诱因至关重要，因为这有助于降低偏头痛的频率，让偏头痛患者能够控制让他们感到疲惫和无助的情况。
▼
维生素及微量元素
B族维生素
维生素B2对氧化代谢至关重要，可以降低偏头痛的风险。根据随机对照试验，服用维生素B2可以显著减少每月偏头痛天数1-3天。通过增加产短链脂肪酸菌丰度，维生素B2和其他B族维生素有助于对肠道微生物组产生正面影响。
扩展阅读：
维生素C
水溶性维生素C是最重要的非酶抗氧化剂之一，参与神经代谢。维生素C的膳食来源是水果和蔬菜。
维生素C可能调节偏头痛过程中的神经炎症和氧化应激活性的影响。
一项开放标签研究中，患者接受了含有120 mg粉红树皮提取物、60 mg维生素C和30 IU维生素E的胶囊（每粒胶囊）。在完成治疗期的患者中，得到了改善，包括头痛频率和头痛严重程度的降低。该研究人员还进行了一项开放标签研究，以检查维生素C（150 mg）和辐射松树皮提取物对偏头痛症状的影响。患者服用上述剂量的维生素C和辐射松树皮提取物3个月。治疗后，患者表现出显著改善：头痛频率和头痛严重程度减轻。
扩展阅读：
维生素D3
补充维生素D3会影响肠道微生物群的组成。为健康人补充8周维生素D3也显著减少了幽门螺杆菌的数量。几项研究报告称，血清维生素D水平可能与偏头痛/头痛风险增加有关。
偏头痛患者中这种维生素缺乏/不足的患病率可能更高。补充维生素D对偏头痛发作的强度和频率也有良好的影响。
镁
镁参与多种酶促反应，还维持细胞膜的平衡，影响其通透性并减少自发去极化的可能性。它影响外周和中枢神经系统的兴奋性和神经传导，因此在偏头痛病程中起着重要作用。
镁缺乏导致皮质扩散抑制或谷氨酸能神经传递异常是镁与偏头痛关系的一个可能机制。镁不足可能会影响 NMDA 受体阻断、钙通道、谷氨酸和 NO 活性，以及血清素受体的亲和力。
许多临床医生认为，以正确的剂量和形式补充镁可以成为预防偏头痛发作的治疗方法。补充镁也可以配合其他药物。
▼
益生菌
益生菌是偏头痛的另一种潜在疗法，它与饮食干预一样能够改变肠道微生物群。
在 NTG 诱导的偏头痛小鼠模型中，发现口服益生菌混合物显著抑制抗生素治疗引起的偏头痛样疼痛延长。
在一项随机双盲对照试验中观察到，与安慰剂对照相比，在 40 名发作性偏头痛患者和 39 名慢性偏头痛患者中，为期 8 周的益生菌试验显著降低了偏头痛的严重程度、频率和药物使用量。
其中含有14种益生菌菌株：
Bacillus subtilis PXN 21
Bifidobacterium bifidum PXN 23
Bifidobacterium breve PXN 25
Bifidobacterium infantis PXN 27
Bifidobacterium longum PXN 30
Lactobacillus acidophilus PXN 35
Lactob. delbrueckii ssp. bulgaricus PXN 39
Lactob. casei PXN 37
Lactob. plantarum PXN 47
Lactob. rhamnosus PXN 54
Lactob. helveticus PXN 45
Lactob. salivarius PXN 57
Lactococcus lactis ssp. lactis PXN 63
Streptococcus thermophilus PXN 66
益生菌组偏头痛发作的平均频率显著降低（平均变化：-9.67 与 -0.22；p ≤ 0.001）。补充益生菌显著降低了严重程度（平均变化为-2.69；p≤0.001.），降低慢性偏头痛患者的发作持续时间（平均变化：-0.59；p≤0.034），减少每天服用药物数量（平均变化为-1.02；p＜0.001）。
doi.org/10.3390/neurolint15030073
将芽孢杆菌、双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌菌株的混合物应用8-10周，可以降低发作性偏头痛患者的发作严重程度和频率，并降低慢性偏头痛患者的频率、严重程度、持续时间和每天服用的药物数量。
▼
天然产物
姜黄素
姜黄素是从姜黄根茎中提取的主要姜黄素，也是最著名的植物多酚之一。姜黄素具有许多有益的特性，如抗氧化、抗动脉粥样硬化、抗菌、免疫调节、抗衰等特性。
姜黄素可以显著抑制 IL-1β 和 TNF-α 表达、氧化应激和蛋白质积累。
对偏头痛治疗进行了一项研究，比较了单独使用舒米曲普坦(ST)和与姜黄素一起使用的效果，采用了硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型。
姜黄素以下面两种形式静脉注射，因为姜黄素的肠道吸收较低：
a)酒精溶液（用生理盐水稀释）
b)脂质体的形式
当姜黄素以脂质体的形式进行注射时，其抗氧化作用更为显著。作者将所得结果归因于姜黄素能够清除羟基或过氧自由基、直接与过氧化物自由基相互作用以及抑制参与炎症性因子NF-κBs的活性。
偏头痛发病机制的一个考虑的机制涉及肿瘤坏死因子α（TNF-α）的参与，通过引发神经元超兴奋性、刺激伤害感受器和前列腺素的产生，从而引发神经炎症。
一项研究，旨在确定姜黄素和ω-3脂肪酸对TNF-α基因表达的协同作用。接受两种物质治疗的患者在血浆中显示出TNF-α mRNA水平的降低（反映了TNF-α表达的减少）。在只接受其中一种分析物的患者中，没有发现这种情况。
辅酶Q10
除了抗氧化特性外，辅酶Q10还表现出抗炎特性，参与嘧啶合成（作为辅因子），进而参与DNA复制和RNA修复过程。由于其潜在的积极作用，是许多神经系统疾病的膳食补充剂。
酶Q10被列为预防偏头痛最常用的治疗方法之一。给予偏头痛患者辅酶Q10会导致CGRP的降低。
儿童和青少年中研究了补充辅酶Q10与偏头痛发生之间的关系。患者每天服用100毫克辅酶Q10，为期4个月。结果显示，在主要结果方面，两组之间没有统计学上的显著差异。然而，与对照组相比，偏头痛患者的研究组头痛发作频率呈下降趋势。此外，在补充辅酶Q10的前四周，观察到发作性偏头痛患者头痛的严重程度降低。
在辅酶Q10的抗氧化特性中有以下方面，即超氧化物歧化酶活性的调节（导致细胞抗氧化防御的改善）、氧化应激OS的减少或增加谷胱甘肽还原形式（用作抗氧化剂）浓度的能力。上述机制可缓解偏头痛，降低偏头痛发作的频率，缩短偏头痛发作的持续时间。
银杏内酯B
银杏内酯B是从银杏叶中提取的一种草药成分。银杏叶提取物具有神经保护特性，对记忆有有益作用，也有抗氧化剂的某些特性。
一项为期六个月的开放标签多中心研究，证明了银杏内酯B对每月至少发作一次的偏头痛患者治疗先兆偏头痛的有效性。
槲皮素和银杏内酯B对减轻偏头痛症状有特殊作用。银杏叶提取物成分可降低氧化应激，抑制血小板活化因子，并影响谷氨酸能传递。
所有生物学机制都会增加神经保护作用，从而降低偏头痛的频率，减轻偏头痛，缓解先兆症状。
小白菊
小白菊（Tanacetum parthenium）属菊科植物，广泛分布于南美洲。其特征是具有抑制醛糖还原酶活性的高潜力，并显示出必要的抗氧化特性。
小白菊用于治疗多种疾病，不仅可以缓解偏头痛的症状，还可以缓解另一种来源的疼痛，如炎症、恶心和呕吐。
一项双盲、多中心、安慰剂对照研究，以确定小白菊稳定提取物（MIG-99）在降低偏头痛发作频率方面的有效性。最显著的效果记录为6.25mg剂量的MIG-99。三年后，同一作者发表了剂量为6.25 mg的MIG-99制剂的有效性和安全性结果。在服用该制剂的组中，偏头痛发作频率每月减少1.9次（安慰剂组每月减少1.3次）。
▼
粪菌移植
粪菌移植可以通过改变肠道菌群，帮助恢复肠道微生物平衡，使肠道微生物恢复更加有效和持久，理论上可减轻偏头痛发作和偏头痛严重程度，超过340项临床试验正在进行中。肠道菌群的改变可导致炎症介质和血清素途径的正常化，从而缓解偏头痛的频率和强度。
扩展阅读：
▼
中医
吴茱萸汤是一种临床用于治疗和预防偏头痛的配方，可anaerostipes和acidifaciens丰度，以恢复细菌的比例。由于5-HT合成与微生物群、功能和代谢紊乱相关，吴茱萸汤可以通过影响中枢和外周5-HT来缓解痛觉过敏。研究表明，在基因敲除小鼠和豚鼠中，5-HT1D受体具有抑制神经肽释放的作用，从而改变硬脑膜神经源性炎症反应。
▼
生活方式
良好的生活习惯
建立规律的睡眠时间。每天同一时间起床和上床睡觉，甚至周末也是如此。一天结束时放松一下。
减少吸烟。偏头痛患病率与每日吸烟的相关性为正相关（Spearman系数，rs=0.49）。
定期运动
身体活动期间，身体会释放某些化学物质来阻隔脑部疼痛信号。这些化学物质还有助于缓解焦虑和抑郁症，这两种状况都可能加剧偏头痛。
肥胖也会增加慢性头痛的风险。通过运动和饮食维持健康体重可能也有助于管理偏头痛。
值得尝试的有氧运动可能包括快走或慢跑、骑自行车、瑜伽、游泳等。
缓解压力
简化生活，明确管理时间，适当休息，可以选择接触大自然，做深呼吸（专注且缓慢），冥想，瑜伽等放松的方式，保持积极心态，享受乐趣，每天抽出至少 15 分钟做自己喜欢的事。
写偏头痛日记
记下偏头痛发作时周围的环境条件。写下感官刺激（明亮的灯光、响亮的音乐、奇怪的气味等）、压力的原因、饮食习惯和睡眠习惯。几次发作后，回顾一下日记，找出偏头痛发作前通常存在的常见情况。这些情况可能是“触发因素”，下次尽量避免。
当偏头痛发作时的缓解小方法：
关灯、静音
光线和声音会使偏头痛加剧，尽量在昏暗且安静的房间里放松，闭目休息，能睡就睡吧，让眼睛和大脑得到放松，帮助缓解头痛的不适感。
找一个安静的环境，避免嘈杂的声音，减轻对偏头痛的刺激。
如果不能马上找到这样的地方，可以考虑戴上太阳镜和耳塞。或者尝试舒缓的音乐。
试试温度疗法
热敷或冷敷头部或颈部。
冰袋有麻木作用，可能有助于缓解疼痛。
热敷包和电热垫可以放松紧绷的肌肉。
温水冲澡或泡澡也有类似的效果。
按摩、放松
用双手的食指和中指，以小幅度打圈的方式轻轻按摩太阳穴、颈侧、颈后。
通过深呼吸放松身体和心理，减轻紧张和疼痛感。适量饮水，保持身体水分平衡，有助于缓解头痛。
07
结 语
偏头痛是由多种因素共同引起的，由遗传、内分泌、代谢和/或环境因素相互交织促成的。基于各种初始因素，广泛接受的观点是皮质扩散抑制假说和三叉神经血管假说。前者指出了大脑与神经炎症之间的相互关系，后者指出神经和血管是发生的关键因素。偏头痛复杂的机制和病理生理学仍在广泛研究中。
本文我们了解到，肠道微生物群通过参与肠-脑轴各个途径，肠道微生物群和大脑通过各种途径相互作用，包括免疫系统、色氨酸代谢、迷走神经和肠神经系统等，可能发挥着关键作用，或将作为偏头痛的有前途的生物标志物和治疗靶点。了解这种疾病的多系统联系，极大地扩展了对偏头痛机制的理解，并提供了更广泛的治疗蓝图。
偏头痛本身会产生一些诊断问题，这些问题可能会因合并症而加剧，包括功能性胃肠道疾病等。同时，复杂的疼痛通路，食物和药物代谢、免疫反应等造成的个体差异，会给在偏头痛的临床管理治疗过程中带来难度，目前药物并不能完全缓解症状或满足要求。
考虑以互补的方式将临床前和临床研究结合起来，同时包括科研人员、临床医生、健康管理以及其他相关机构的成员之间的相互交流、协作，在此过程中纳入肠道菌群健康检测，集结众多力量的合作，从预防偏头痛辅助判别其潜在风险，到偏头痛发作的疾病管理，再到预后减少发病次数等多个阶段，帮助降低偏头痛和偏头痛合并的各种胃肠道疾病的风险，改善偏头痛患者的生活质量，为他们带来更多希望。
注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。
主要参考文献
Ferrari MD, Goadsby PJ, Burstein R, Kurth T, Ayata C, Charles A, Ashina M, van den Maagdenberg AMJM, Dodick DW. Migraine. Nat Rev Dis Primers. 2022 Jan 13;8(1):2.
Khan J, Asoom LIA, Sunni AA, Rafique N, Latif R, Saif SA, Almandil NB, Almohazey D, AbdulAzeez S, Borgio JF. Genetics, pathophysiology, diagnosis, treatment, management, and prevention of migraine. Biomed Pharmacother. 2021 Jul;139:111557.
Arzani M, Jahromi SR, Ghorbani Z, Vahabizad F, Martelletti P, Ghaemi A, Sacco S, Togha M; School of Advanced Studies of the European Headache Federation (EHF-SAS). Gut-brain Axis and migraine headache: a comprehensive review. J Headache Pain. 2020 Feb 13;21(1):15.
Aurora SK, Shrewsbury SB, Ray S, Hindiyeh N, Nguyen L. A link between gastrointestinal disorders and migraine: Insights into the gut-brain connection. Headache. 2021 Apr;61(4):576-589.
Zhou Y, Pang M, Ma Y, Lu L, Zhang J, Wang P, Li Q, Yang F. Cellular and Molecular Roles of Immune Cells in the Gut-Brain Axis in Migraine. Mol Neurobiol. 2023 Sep 11.
He Q, Wang W, Xiong Y, Tao C, Ma L, Ma J, You C; International Headache Genetics Consortium. A causal effects of gut microbiota in the development of migraine. J Headache Pain. 2023 Jul 17;24(1):90.
Kim JH, Lee Y, Kwon YS, Sohn JH. Clinical Implications of the Association between Respiratory and Gastrointestinal Disorders in Migraine and Non-Migraine Headache Patients. J Clin Med. 2023 May 12;12(10):3434.
Cámara-Lemarroy CR, Rodriguez-Gutierrez R, Monreal-Robles R, Marfil-Rivera A. Gastrointestinal disorders associated with migraine: A comprehensive review. World J Gastroenterol. 2016 Sep 28;22(36):8149-60.
Slavin M, Li HA, Frankenfeld C, Cheskin LJ. What is Needed for Evidence-Based Dietary Recommendations for Migraine: A Call to Action for Nutrition and Microbiome Research. Headache. 2019 Oct;59(9):1566-1581.
Park CG, Chu MK. Interictal plasma glutamate levels are elevated in individuals with episodic and chronic migraine. Sci Rep. 2022 Apr 28;12(1):6921.
Sgro M, Ray J, Foster E, Mychasiuk R. Making migraine easier to stomach: the role of the gut-brain-immune axis in headache disorders. Eur J Neurol. 2023 Jun 17.
Do TP, Hougaard A, Dussor G, Brennan KC, Amin FM. Migraine attacks are of peripheral origin: the debate goes on. J Headache Pain. 2023 Jan 10;24(1):3.
Pleș, H.; Florian, I.-A.; Timis, T.-L.; Covache-Busuioc, R.-A.; Glavan, L.-A.; Dumitrascu, D.-I.; Popa, A.A.; Bordeianu, A.; Ciurea, A.V. Migraine: Advances in the Pathogenesis and Treatment. Neurol. Int. 2023, 15, 1052-1105.
Kappéter, Á.; Sipos, D.; Varga, A.; Vigvári, S.; Halda-Kiss, B.; Péterfi, Z. Migraine as a Disease Associated with Dysbiosis and Possible Therapy with Fecal Microbiota Transplantation. Microorganisms 2023, 11, 2083.
Yamanaka, G.; Suzuki, S.; Morishita, N.; Takeshita, M.; Kanou, K.; Takamatsu, T.; Suzuki, S.; Morichi, S.; Watanabe, Y.; Ishida, Y.; et al. Role of Neuroinflammation and Blood-Brain Barrier Permutability on Migraine. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 8929.
Martami F, Togha M, Seifishahpar M, Ghorbani Z, Ansari H, Karimi T, Jahromi SR. The effects of a multispecies probiotic supplement on inflammatory markers and episodic and chronic migraine characteristics: A randomized double-blind controlled trial. Cephalalgia. 2019 Jun;39(7):841-853.
Fila, M.; Chojnacki, J.; Pawlowska, E.; Szczepanska, J.; Chojnacki, C.; Blasiak, J. Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism in Migraine and Functional Gastrointestinal Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10134.
Goschorska, M.; Gutowska, I.; Baranowska-Bosiacka, I.; Barczak, K.; Chlubek, D. The Use of Antioxidants in the Treatment of Migraine. Antioxidants 2020, 9, 116.
Spekker, E.; Nagy-Grócz, G. All Roads Lead to the Gut: The Importance of the Microbiota and Diet in Migraine. Neurol. Int. 2023, 15, 1174-1190
本文转自：谷禾健康
https://blog.sciencenet.cn/blog-2040048-1405017.html
上一篇：[转载]抑郁、焦虑、压力的肠道故事——精神健康的改善新途径
下一篇：[转载]全球队列显示儿童营养不良关键在肠道菌群
